21/03/2017
GFME bulletin n°44
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Bulletin n° 44-Journal de l'association GFME- Avril 2017 - Juin 2017

Glioblastome Association Michèle Esnault (GFME) Bât A, boîte 4, 22 bd Camille Flammarion 13001 Marseille

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Jimmy Carter

Jimmy Carter, ancien président des Etats-Unis
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Le mot du président

J’ai mis, en photo de ce numéro, l’ancien président des Etats-Unis de 1977 à 1981 et prix Nobel de la paix en 2002, Jimmy Carter, 91 ans diagnostiqué cancer du foie et métastases au cerveau en 2015.  Il a été opéré à l’hôpital universitaire de Cleveland dans l’Ohio par le Docteur Andrew Sloan, neurochirurgien et va suivre une immunothérapie de pembrolizumab qui marche bien sur le mélanome. 2 ans après, il n’y a plus de trace sur l’IRM des métastases et du cancer au foie. Jimmy Carter est apparu en pleine forme à Washington pour l’investiture du nouveau président américain Donald Trump. 

Actualité n° 600 du 23/01/2017
Un laxatif, le Dulcolax (bisacodyl) efficace sur le glioblastome
C’est le résultat constaté par plusieurs équipes françaises en identifiant le bisacodyl pour son activité sur le glioblastome humain contenant des cellules de type souche en impliquant InsP3 par le récepteur de l'inositol 1,4,5-triphosphate Ca2+ dépendant. Pour augmenter l'efficacité des traitements et éviter les récidives, les thérapies ont besoin de cibler non pas seulement les cellules différentiées de la tumeur, mais également les cellules de type souche. Ces thérapies ont besoin d'être efficaces sur les cellules présentes en hypoxie dans un micro environnement légèrement acide des tumeurs. Un tel micro environnement est connu pour favoriser les phénotypes indifférenciés plus agressifs avec une croissance lente, tranquille qui les préserve des agents chimio-thérapeutiques qui ciblent principalement les cellules qui prolifèrent rapidement. En se basant sur ces considérations, ils se sont servis  de la bibliothèque Prestwick des médicaments approuvés conjointement pour le glioblastome tranquille et proliférant et contenant des cellules de type souche. Ils ont identifié le bisacodyl comme un médicament cytotoxique avec une sélectivité pour le glioblastome tranquille, lent, contenant des cellules de type souche. Dans l'étude présente ils caractérisent en outre l'activité du bisacodyl et montrent in vitro son efficacité sur des macro-tumorosphères clonées, aussi bien qu’in vivo sur des modèles de souris avec glioblastome. Leur travail suggère que l'action du bisacodyl se fait par l'inhibition des récepteurs InsP3 de Ca2+ dépendants.
Pubmed : 28109792

Actualité n° 604 du 09/02/2017
Analyse complète de l'expression de PD-L1 dans le glioblastome pour cibler les patients qui peuvent tirer profit de l’immunothérapie

Immunothérapie

C’est une grande équipe allemande qui publie une remarquable étude sur la nouvelle cible de l’immunothérapie, PD-L1. Les glioblastomes sont des tumeurs de cerveau très malignes avec de fréquentes altérations génétiques et épigénétiques. Le résultat clinique pauvre de ces tumeurs nécessite le développement de nouvelles options de traitement. L'immunothérapie sur le glioblastome par inhibition de la voie PD1/PD-L1 est actuellement testée dans plusieurs essais cliniques (pembrolizumab, nivolumab). Le but de cette étude était d'enquêter sur l'origine moléculaire de l'expression de PD-L1 dans le glioblastome et de trouver les voies activées associées avec les modifications génétiques. Constatant que PD-L1 est surexprimé dans les glioblastomes avec IDH1/2 de type sauvage comparativement aux gliomes de bas grade, ils constatent une association forte de PD-L1 avec le sous-groupe mésenchymal de glioblastome. En toute logique, la mutation NF1 et l'activation correspondante de la voie MAPK ont été corrélées fortement à l’expression de PD-L1. Leurs conclusions expliquent la réponse différente dans l'inhibition de PD-L1 chez les malades inclus dans les essais cliniques et peut aider à sélectionner, dans le futur, les malades qui peuvent tirer profit de l'immunothérapie.
Pubmed : 28178682


La barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique (sang-cerveau) est une barrière anatomique qui filtre et contrôle le passage des substances sanguines au cerveau.  Tous les capillaires du cerveau ne forment pas la BHE, il y en a une seconde, la barrière sang-liquide céphalo-rachidien. Le circuit des vaisseaux sanguins cérébraux présente donc, par comparaison avec les vaisseaux périphériques, toute une série de différences structurelles et fonctionnelles. On peut considérer la barrière hémato-encéphalique comme un double vitrage (cellules endothéliales + lame basale) alors que les vaisseaux sanguins périphériques sont à simple vitrage (pas de lame basale). Les capillaires sont tapissés, comme les vaisseaux périphériques, de cellules endothéliales, mais dans le cerveau, celles-ci sont particulièrement étanches. le nombre de mitochondries est d’environ 5 à 10 fois plus élevé que dans les capillaires périphériques, en raison de l'énergie nécessitée pour exercer un transport actif des nutriments nécessaires aux cellules. Les cellules endothéliales présentent sur leurs membranes une quantité d'aquaporines, canaux spécialisés pour la régulation de la quantité d'eau au sein du cerveau car il faut aussi éliminer 1/4 de litre de liquide céphalo-rachidien produit chaque jour.  La BHE régule l'admission des éléments du sang par des jonctions serrées et assure un rôle protecteur contre des agents pathogènes, des toxines tout en laissant passer les nutriments nécessaires au bon fonctionnement du cerveau. Mais cette barrière filtre également les traitements médicamenteux considérés comme des toxines ou des molécules de haut poids moléculaire comme le carboplatine. Cet obstacle aux traitements médicamenteux est actuellement contourné car il est possible de dilater temporairement et réversiblement cette barrière, de la rendre moins étanche, pendant 6 heures, avec des ultrasons émis depuis l’intérieur du crâne à l’aide d’un petit implant, le Sonocloud, de la société Carthera. Il est nécessaire d’émettre les ultrasons depuis l’intérieur du cerveau pour éviter l’obstacle osseux car les ultrasons inventés pour détecter les sous-marins ennemis sont comme les sons (écho) réfléchis par les obstacles comme le crâne. Le Sonocloud dont l’installation est simple est promis à un grand succès dans le glioblastome et a déjà reçu de nombreux prix.

Actualité n° 605 du 10/02/2017
L’inhibition de la protéine kinase CK2  cible prometteuse pour le traitement des glioblastomes
C’est une grande équipe de Birmingham, Alabama qui publie cette intéressante étude sur la protéine kinase CK2. L'expression et l'activité de CK2 sont élevées dans de nombreux cancers, y compris le glioblastome. Les tumeurs de cerveau commencent avec des cellules initiatrices (BTICs), un sous-ensemble de cellules très tumorigènes qui encourage la résistance du glioblastome aux thérapies courantes. Les chercheurs avaient déjà rapporté précédemment cette activité de CK2 pour encourager la survie du glioblastome. Ils ont découvert que CK2 est augmenté dans les cellules initiatrices CD133+ comparativement aux cellules CD133 - (non souches). Le traitement avec CX-4945, un inhibiteur de CK2, a conduit à une expression réduite de Sox2 et de Nestin, des facteurs de transcription importants pour l'entretien des cellules souches. De la même façon, l'inhibition de CK2 a aussi réduit le nombre des cellules initiatrices BTICs CD133+, confirmant le rôle de CK2 dans la persistance des cellules initiatrices et leurs survies. L’inhibition in vitro de CK2 avec CX-4945 a réduit la formation des neurosphères. Ils ont trouvé que cette inhibition de CK2 a conduit à des niveaux diminués des récepteurs du facteur de croissance EGFR dans les échantillons, et le traitement de combinaison de CX-4945 et de gefitinib a inhibé conjointement CK2 et EGFR, entrainant une inhibition optimale de la viabilité des cellules. L'implication de CK2 dans les voies de signalisation multiples est importante pour la survie des cellules initiatrices BTICs et montre que son inhibition est prometteuse pour un traitement du glioblastome. 
Pubmed : 28181105

Actualité n° 607 du 14/02/2017
L'administration journalière 7/7 jours de temozolomide pendant la radiothérapie améliore la survie plus que 5/7 jours
C’est une grande équipe allemande de Munich qui publie cette remarquable étude d’un net avantage de survie du temozolomide 7/7 jours (75 mg/m2) pendant la radiothérapie de 6 semaines sur la fréquence  5/7 jours qui est souvent prescrite par les oncologues. L’équipe a comparé rétrospectivement 3 catégories de malades :
-
ceux sans temozolomide
-
ceux avec temozolomide 5/7 jours
-
ceux avec temozolomide 7/7 jours
De 2002 à 2012, 432 malades avec glioblastome récemment diagnostiqués qui ont reçu la radiothérapie dans leur département ont été analysés :
- 118 malades avec radiothérapie seule
- 104 avec temozolomide seulement les jours de la radiothérapie (5/7 jours, 75 mg/m2)
- 210 avec temozolomide tous les jours (7/7 jours, 75 mg/m2)
 La radiothérapie était pour tous, de 60 Grays en 6 semaines.
La survie médiane était de :
- 9,1 mois sans temozolomide
- 12,6 mois avec le temozolomide 5/7 jours
- 15,7 mois avec le temozolomide 7/7 jours

Les taux de survie à 1 an étaient respectivement de 33%, 52%, et 64%. Ces résultats confirment les conclusions des essais EORTC/NCIC. 
Pubmed : 28197654

Actualité n° 606 du 14/02/2017
La radiothérapie avec ou sans temozolomide, des différences importantes dans les survies totales et sans progression

temozolomide

C’est une équipe chinoise qui compare la survie des malades avec glioblastome traités par radiothérapie avec ou sans temozolomide. C’est une analyse à postériori à partir de recherches sur les publications du site Pubmed et des bases de données Cochrane, en utilisant en recherche les termes glioblastome, glioblastome multiforme, temozolomide, TMZ, radiothérapie RT ou/et survie.
Les résultats de survie médiane sont :
- 13,41-19 mois dans le traitement TMZ + RT
- 7,7-17,1 mois dans le groupe RT seule.

La survie sans progression PFS :
- 6,3-13 mois  pour RT + TMZ
- 5-7,6 mois pour RT seule
S’il n'y avait aucune différence importante dans la survie à 6 mois et la PFS à 6 mois entre les 2 groupes, la survie à 1 an et la PFS à 1 an ont montré des différences considérables. En conclusion la radiothérapie RT concomitante avec le temozolomide est beaucoup plus efficace et améliore la survie totale et la PFS chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué. 
Pubmed : 28192785

Actualité n° 602 du 01/02/2017
Immunothérapie par injection intracérébrale d'oligo-nucléotides CpG-ODN chez des malades avec glioblastome nouvellement diagnostiqué, pas ou peu d’avantage de survie d’un essai multicentrique français de phase II
Les meilleures équipes françaises ont participé à l’essai. Il s’agissait, après chirurgie, d’une injection locale d’oligo-désoxynucléotides immunostimulants contenant des motifs non méthylés de cytosine-guanosine (CpG-ODN) et qui avait montré une efficacité prometteuse dans plusieurs modèles de cancers. C’était un essai de phase II, randomisé, pour les malades avec glioblastome nouvellement diagnostiqué. Les malades qui avaient subi une résection chirurgicale complète, large, ont reçu CpG-ODN administré localement, après la randomisation, autour de la cavité chirurgicale. Les malades ont ensuite été traités avec le niveau habituel de soin (SOC) de radio-chimiothérapie avec temozolomide journalier. L'objectif principal était la survie à 2 ans et secondairement, la survie sans progression (PFS), et la tolérance.
- 81 malades ont été randomisés
- 39 malades ont reçu
CpG-ODN plus SOC
- 42 malades ont reçu SOC seulement La survie totale à 2 ans était de :
- 31%
(19%- 49%) dans le bras CpG-ODN
- 26% (16%-44%) dans le bras SOC.
La survie sans progression PFS médiane était de :
- 9 mois dans le bras CpG-ODN
- 8,5 mois dans le bras SOC
La fréquence d'événements contraires était semblable dans les deux bras. L'immunothérapie locale avec CpG-ODN injecté dans la cavité chirurgicale après enlèvement de la tumeur et suivi par SOC, a été bien toléré, mais n’a pas amélioré la survie des malades avec glioblastome récemment diagnostiqué.
Pubmed : 28142059 

Actualité 609  du 14/03/2017
Révision critique de l'ajout des TTFields Optune au niveau existant de soin (Stupp) pour les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué

 

Optune

Ce sont les 5 grands médecins américains, les Dr Mehta M., Wen P., Nishikawa R., Reardon D., Disparaît K., qui reviennent sur la table ronde avec le présentateur de l’essai, le Dr Stupp, de l’essai clinique de phase III, EF-14, présenté à l’ASCO 2015 et qui a permis la validation d’Optune pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué après sa validation en 2011 pour glioblastome récurrent. Depuis 2005, le niveau de soin, RT+TMZ 7/7 jours suivi  de 6 cycles de TMZ 5/28 jours, n’offre qu’une faible survie. Dans cet essai EF-14 de phase III, TMZ versus TTF/TMZ, de 2009 à 2014, 700 malades avec glioblastome ont participé :
- 68% d’hommes et 32% de femmes
- âge médian de 56 ans dans le bras TMZ et de 57 ans dans le bras TTF/TMZ
- résection de la tumeur chez 87% des malades
- MGMT était disponible chez 77% des malades, méthylé chez 35% dans le bras TMZ et chez 39% dans le bras TMZ +TTF
- 10% des résultats du bras TMZ et 8% du bras TMZ+TTF étaient invalides
- temps médian entre diagnostic et randomisation de 3,8 mois pour le bras TMZ et 3,7 mois pour le groupe TMZ+TTF
- survie sans progression de 7,1 mois pour TTF/TMZ et 4,2 mois pour TMZ seul
- survie totale de 19,4 mois pour TMZ + TTF et 16,6 mois pour TMZ seul
- survie à 2 ans estimée à 43% pour TMZ + TTF et de 29% pour TMZ
Aucune toxicité ajoutée avec TTF et la qualité de vie, la fonction cognitive identiques dans les 2 bras.
Une table ronde sponsorisée par Novocure de 6 experts en neuro-oncologie n'ayant pas participé à l'essai (dont le Dr Stupp) a été convoquée lors de l'ASCO 2015 pour prendre part à une conversation ouverte et un débat sur les résultats de l'essai EF-14 présentés à cette réunion et leurs implications en neuro-oncologie et recherche clinique. En octobre 2015, subséquemment à la discussion du tour de table des experts, TTFields a reçu l'approbation de la FDA pour le glioblastome récemment diagnostiqué. On applique ce traitement, avec le temozolomide, 4 mois après la radiothérapie en général. Le placement des électrodes en fonction de la localisation de la tumeur est important.
A la réponse y-a-t-il eu conflit d'intérêt ? La réponse est non.
Les conclusions du groupe d'experts :
TTFields ont été appelées “quatrième modalité de traitement du cancer” après la chirurgie, la radiothérapie, et la pharmacothérapie. Il représente une approche nouvelle de traitement du cancer avec l'usage de livraison d'intensité basse, de fréquences intermédiaires, d'alternances électriques pour produire des effets antimitotiques. Les données de l'essai de phase 3, EF-14, rapportés à l'ASCO 2015, montrent que l'addition de TTFields à TMZ pendant la thérapie d'entretien, 4 mois après la radiothérapie, améliorait la survie d'une manière clinique significative avec des avantages de survie comparés au niveau courant de soin chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué. Les experts de l'essai EF-14 ont conclu que TTFields plus TMZ représentaient une première avancée majeure dans le champ de la thérapie du glioblastome de cette décennie et qu'il doit être pris en compte pour les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué sans contre-indications.
L’appareil d’Optune n’a pas été validé par l’Europe. Pour la France, ont participé à cet essai, EF-14, le Dr Sophie Taillibert de La Salpêtrière, Paris, et le Pr Jérôme Honnorat de l’hôpital Wertheimer de Lyon.
Pubmed : 28259296

Les  derniers essais cliniques en cours d’après le site Clinicaltrials

1- (01/2017), Phase II, Etats-Unis, Maryland, radio-chimiothérapie avec temozolomide + pembrolizumab + HSPPC-96 versus  radio-chimiothérapie avec temozolomide, sans vaccin et placébo pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
HSPPC-96 est un vaccin protéine de choc thermique HSP et pembrolizumab (Keytruda) une immunothérapie anti PD1

2- (01/2017), Phase II, Etats-Unis, TTAC-0001 (tanibirumab) pour glioblastome récurrent
Le tanibirumab (TTAC-0001) est un inhibiteur de VEGFR-2

3- (01/2017), phase II, Canada, Québec, avelumab pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
Avelumab (MSB0010718C) de Merck-Pfizer est un médicament d’immunothérapie anti PD-L1

4- (01/2017), Phase I précoce, Etats-Unis, Maryland, LB-100 inhibiteur de la protéine Phosphatase 2A
On veut savoir si LB-100 traverse bien la BHE

5- (01/2017), Phase I, Etats-Unis, Californie, BPM-31510 pour glioblastome récurrent sous bevacizumab (Avastin)

BPM-31510 reprogramme les cellules cancéreuses pour l’apoptose

6- (01/2017), phase II, Etats-Unis, MD Anderson, laser thermique interstitiel (LITT) + lomustine (CCNU) pour glioblastome récurrent
Un peu le même principe qu’avec les ultrasons et l’implant du Pr. Carpentier Alexandre mais avec un laser thermique pour dilater la BHE

7- (01/2017), phase II,  Etats-Unis, Ohio, Utah, Missouri, disulfirame et gluconate de cuivre pour glioblastome récurrent

Le disulfirame (Esperal ou Antabuse) soigne les dépendances à l’alcool. Le cuivre est un oligo-élément polyvalent, actif dans les états infectieux et inflammatoires.

8- (01/2017), phase II/III,  Pays-Bas, sunitinib haute dose intermittente et lomustine (CCNU) pour glioblastome récurrent
Le sunitinib (DCI) ou Sutent de Pfizer est un inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases, dont les récepteurs des facteurs de croissance VEGF-R 1 et 2 et PDGF-R β

9- (01/2017), Etats-Unis, Texas, phase II, TVB- 2640 + bevacizumab pour glioblastome à la 1ère récurrence.
TVB-2640 est un inhibiteur FASN, surexprimé dans les glioblastomes. FASN pour Fatty acid synthase (FAS) ou acide gras synthase est une enzyme encodée par le gène  FASN qui catalyse la synthèse de l'acide gras
Le bevacizumab (Avastin) est un anti VEGF

10- (01/2017), phase II, Chine, VAL-083 + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué + MGMT non méthylé (actif).

Val-083 est une nouvelle chimiothérapie développée en Chine pour le glioblastome

11-(01/2017), phase I/ II, Etats-Unis, Canada, injection intratumorale de INT230-6 (IT-01) pour glioblastome récurrent

INT230-6 est une combinaison de cisplatine et de vinblastine qui donne de bons résultats avec les immunothérapies anti-PD1 (Keytruda, pembrolizumab)

Ils nous ont quittés
-Le 30/12/2016, Frédéric, 54 ans, le fils de Bernard, le mari de Béatrice et le papa de Léna
-Le 07/01/2017, Raphaël, 10 ans, le neveu de Magali
-Le 12/01/2017, Buhran, 66 ans, le papa de Marlène
-Le 07/02/2017, Joël, 66 ans, le mari de Brigitte
A toutes les familles, GFME adresse ses plus sincères condoléances.

Les dernières nouvelles de la recherche (publiées par PUBMED et traduites) de GFME postées sur Internet
609- révision critique des TTFields
608- ATF3 réduit la capacité migratoire 607- temozolomide pendant la radiothérapie 7/7 jours ou 5/7 jours 
606- temozolomide avec ou sans radiothérapie
605- la protéine kinase CK2
604- analyse complète de PD-L1
603- l'inhibiteur PI3K GDC-0941 radio et chimio sensibilisateur 
602- oligo-nucléotides CpG-ODN
601- les oncogènes et la transcription
600- le dulcolax , un anticancéreux
599- l'acide aurintricarboxylique
598- un inhibiteur de la nicotinamide sensibiliseur pour le temozolomide
597- régression d'un glioblastome par vaccin chimérique T-CAR
596- le resveratrol efficace sur les cellules souches cancéreuses

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Michèle Esnault Fondatrice de GFME en 2001 (16 ans)

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