02/04/2019
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Actualité de la recherche scientifique 605 sur les glioblastomes

La protéine kinase CK2 joue un role important dans la fonction des cellules initiatrices de glioblastome

Actualité 605 du 10/02/2017

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 8 février 2017. doi: 10.1007/s11060-017-2378-z.

Article original

La protéine kinase CK2 joue un role important dans la fonction des cellules initiatrices de glioblastome

Auteurs : Rowse AL1, Gibson SA1, Meares GP1, Rajbhandari R1, Nozell SE1, Dees KJ1, Hjelmeland AB1, McFarland BC2,3, Benveniste EN4,5.1Department of Cell, Developmental and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA. 2Department of Cell, Developmental and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA. bdcox@uab.edu. 3Department of Cell, Developmental and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, 1918 University Blvd, MCLM 388, Birmingham, AL, 35294-0004, USA. bdcox@uab.edu. 4Department of Cell, Developmental and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA. tika@uab.edu. 5Department of Cell, Developmental and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, 510, 20th Street South, FOT 1220D, Birmingham, AL, 35294-3412, USA. tika@uab.edu.

Résumé :

La protéine kinase CK2 est une kinase sérine/thréonine omniprésente composée de deux sous-unités catalytiques (α) et/ou (α')  et deux sous unités régulatrices (ß). L'expression et l'activité de CK2 sont élevées dans de nombreux cancers, y compris le glioblastome. Les tumeurs de cerveau commencent avec des cellules initiatrices (BTICs), un sous-ensemble de cellules très tumorigènes et qui encourage la résistance du glioblastome aux thérapies courantes. Nous avons rapporté précédemment cette activité de CK2 pour encourager la survie du glioblastome. Dans cette étude, le rôle de CK2 dans la fonction des cellules initiatrices BTICs a été examiné. Nous avons trouvé que cette expression de CK2 est augmentée dans les cellules initiatrices CD133+ comparativement aux cellules CD133 - (non souches). Le traitement avec CX-4945, un inhibiteur de CK2, a conduit à une expression réduite de Sox2 et Nestin, des facteurs de transcription importants pour l'entretien des cellules souches. De la même façon, l'inhibition de CK2 a aussi réduit le nombre des cellules initiatrices BTICs CD133+ BTICs sur 7 jours, confirmant le rôle de CK2 dans la persistance des cellules initiatrices BTICs et leurs survies. De façon importante, en utilisant des modèles in vitro, nous avons trouvé que cette inhibition de CK2 avec CX-4945 ou par blocage du siARN de CK2, a réduit la formation de neurosphères dans de nombreuses sous-classes moléculaires différentes de glioblastome. Pour terminer, nous avons trouvé que cette inhibition de CK2 a conduit à des niveaux diminués des récepteurs du facteur de croissance EGFR dans quelques échantillons, et le traitement de combinaison avec CX-4945 et Gefitinib a inhibé conjointement CK2 et EGFR, respectivement, entrainant une inhibition optimale de la viabilité des cellules. Par conséquent, l'implication de CK2 dans les voies de signalisation multiples est importante pour la survie des cellules initiatrices BTICs et montre que CK2 est une cible prometteuse dans le traitement du glioblastome.



MOTS-CLÉ: BTIC, CD133, CK2, EGFR, Sous-classes moléculaires différentes de glioblastome, Glioblastome

Pubmed : 28181105


Vocabulaire

BTIC (Brain tumor initiativ cells, cellules inititiatrices de tumeurs de cerveau)

Les cellules initiatrices de glioblastome jouent des rôles cruciaux dans l'origine, la croissance et la récidive des glioblastomes. L'élimination de ces cellules initiatrices de glioblastome est pensée pour être une stratégie clé pour réaliser une survie à long terme des malades avec glioblastome en raison de la grande résistance de ces cellules initiatrices au temozolomide. Le resvératrol est un produit naturel, un polyphénol qui a été largement étudié comme un candidat prometteur dans la prévention du cancer et son traitement. Mais savoir si le resvératrol pouvait accroître la sensibilité des cellules initiatrices à la thérapie de temozolomide n'a cependant jamais été rapporté. Ici, nous avons utilisé des lignées cellulaires de cellules initiatrices de glioblastome extraites de malades. Nous avons observé que le resvératrol a sensibilisé in vitro et in vivo les cellules initiatrices de glioblastome au temozolomide. En outre, nous avons montré que le resvératrol a augmenté les cellules initiatrices à l'apoptose induite par le temozolomide à travers une activation de l'ADN des voies pATM/pATR/p53 bicaténaire, et aussi encouragé la différentiation des cellules initiatrices qui implique l'inactivation de p-STAT3. Nos résultats proposent que la stratégie de combinaison temozolomide + resvératrol peut être efficaces dans la gestion de malades avec glioblastome, en particulier chez les malades qui ont une importante population de cellules initiatrices de glioblastome dans leurs tumeurs et une faible réponse au temozolomide. 
Pubmed : 26498391 

CD133
CD133 est un marqueur de cellules souches (CD133+)
Sur analyse multfactorielle de survie, la haute expression d'ARNm de CD133 est un facteur pronostique considérable pour la survie sans progression et la survie totale indépendamment de l'ampleur de la résection et du statut de méthylation de MGMT
L'expression d'ARNm de CD133 réduit considérablement la survie des patients avec glioblastome.
 

CX-4945, un inhibiteur de CK2
CX-4945 est un médicament oral qui inhibe la protéine kinase CK2 et qui a pour conséquence d'inhiber le signal angiogénique des tumeurs et le reflexe de survie de la tumeur qui a montré une efficacité antitumorale.

Sox2

SRY (sex determining region Y)-box 2, aussi connu sous le nom de  SOX2, est un facteur de transcription essentiel pour maintenir l'auto-renouvellement ou la pluripotence des cellules souches embryonnaires non différenciées. Sox2 a un role critique pour l'entretien des cellules souches neurales embryonnaires.

Facteur de transcription
La transcription est la copie d'une molécule d'ADN en une molécule d'ARN. L'enzyme responsable de cette transcription est l'ARN polymérase. Les gènes des cellules eucaryotes (non bactériennes), ont leurs séquences codantes (appelées exons) interrompues par des séquences non codantes (appellées introns).
Un facteur de transcription est une protéine nécessaire à l'initiation ou à la régulation de la transcription d'un gène dans l'ensemble du règne du vivant (procaryote, eucaryote). Elle interagit avec l'ADN et l'ARN-polymérase.

Sous-classes moléculaires différentes de glioblastome

Sous-classes spécifiques de glioblastome
Il existe 4 phénotypes différents de glioblastome, le classique, le mésenchymal, le neural et le proneural,
quatre sous-groupes différents nommés par Et Verhaak

Glioblastome classique
Le sous-groupe classique est ainsi nommé car il possède les altérations génétiques les plus courantes, amplifications du chromosome 7 et délétions du chromosome 10, amplification EGFR, délétions homozygotes CDKN2A. Ce sous-groupe est parfois appelé proliférant par Phillips et Al car il est marqué par un accroissement de la prolifération des cellules tumorales.

Glioblastome mésenchymal
Le sous-groupe mésenchymal contient le nombre le plus fréquent de mutations dans le gène suppresseur de tumeur NF1 (37%) et une basse expression d’ARNm NF1. La tumeur est celle des sous type la plus vascularisé et a un profil d’expression assez semblable aux cellules souches neurales. Les récurrences de glioblastome sont souvent de sous type mésenchymal. Des mutations fréquentes dans les gènes antitumoraux PTEN et TP53 sont aussi observées dans ce groupe. Les malades dans le groupe mésenchymal ont une augmentation considérable de survie après un traitement agressif, contrairement à ceux du sous-groupe proneural. PDGFA est suffisant pour induire des gliomes proneuraux et l'addition de la perte de NF1 convertit le proneural en mésenchymal.

Glioblastome neural
Le groupe neural n’a pas d’altérations génétiques précises mais
des mutations identiques sur beaucoup gènes aux autres sous-groupes. Ce sous-groupe n'a pas de mutations génétiques en plus ou en moins que les autres sous-groupes. Par contre le groupe Neural est caractérisé par l'expression de plusieurs types de gène qui sont typiques des cellules nerveuses non cancéreuses ou neurones. Les malades dans le groupe neural sont plus vieux en moyenne. Ils avaient aussi quelque améliorations dans la survie après un traitement agressif, mais pas beaucoup plus que dans les sous-groupes classique et mésenchymal.

Glioblastome proneural
Le groupe proneural a des altérations de PFGFRA et des mutations TP53 et IDH1. Les malades sont plus jeunes, et ont une bonne survie pour des tumeurs en général grade III ou GBM IV secondaire. Les patients de ce groupe proneural qui reçoivent un traitement agressif ne survivent pas plus longtemps que ceux du même groupe qui ne recoivent pas de traitement agressif.
Différent selon les tumeurs, le gène TP53 (chromosome 17 (17p13.1) subit une mutation considérablement plus élevée que dans les tumeurs proneurales (54%). Les tumeurs proneurales sont aussi caractérisées pour avoir la mutation IDH1. Un autre gene PDGFRA, a également subi une mutation exprimée à de hauts montants dans les tumeurs proneurales et pas dans tous les autres sous-groupes. Si PDGFRA est muté, trop de sa protéines sont produites qui conduisent à une augmentation incontrolée de la tumeur. Cependant, les malades dans le groupe proneural qui ont reçu un traitement agressif n'ont pas survécu considérablement plus longtemps que malades proneuraux qui n'ont pas reçu un traitement agressif.

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