Glioblastome Association Michèle Esnault (GFME) Bât A, boite 4, 22 bd C. Flammarion 13001 Marseille

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Emélie, une malade qui s'est bien battue

Le mot du président
L’assemblée générale de GFME a eu lieu du 18 juin au 3 juillet 2010. Plusieurs courriers sont arrivés après ce délai. Sur 127 adhérents à jour de leur cotisation, il y a eu 46 votes par courrier et 30 par Internet soit 76 au total (60%). Sur 93 adhérents qui devaient acquitter le renouvellement, 47 ont adressé le chèque correspondant (50,5%), et très souvent accompagné d’un don. J’adresse à tous les participants mes plus sincères remerciements. Confirmé dans mon rôle de Président, je continuerai l’action car je reste persuadé que la victoire est à portée. Le sommet de l’oncologie l’ASCO qui s’est tenu à Chicago du 4 au 8 juin 2010 a confirmé dans plusieurs études que la combinaison Campto-Avastin avait apporté ces dernières années une avancée considérable dans le traitement des gliomes malins. Ce traitement phare pour les adultes n’a, hélas, qu’une efficacité plus modeste chez les enfants, cependant amplifiée si on y ajoute Xerecept, sur les gliomes malins pédiatriques et les gliomes du tronc cérébral selon une étude récente menée dans le grand hôpital américain Duke auprès de 31 enfants. Parmi les mentions de ce dernier congrès, Dasatinib, dans de nombreux essais, qui potentialise les chimiothérapies alkylantes, XL184, un inhibiteur de Met et VEGFR-2, Vandetinib-VP 16, résultats voisins de Campto-Avastin,  prolongation de Temodal au-delà de 6 mois meilleure que l’arrêt, Glivec-Hydrea efficace sur les gliomes de bas grade.

Keppra un antiépileptique efficace
Le Levetiracetam ou Keppra est un nouvel antiépileptique, AMM en  2001, disponible dans les pharmacies des hôpitaux. Sa structure est voisine du Piracétam,  ou Nootropyl avec  un cycle pyrrolidinone, équivalent au GABA cyclisé. La posologie est de 1 à 3g/jour en comprimés de 500 mg. Le lévétiracétam a une bonne biodisponibilité par voie buccale, avec une demi-vie plasmatique de 7h. Son mécanisme d'action n'est pas connu. Les effets indésirables les plus fréquents sont l’asthénie et la somnolence. Le Dr. Rosati et  son équipe  de neurologie de l’hôpital pédiatrique de Florence ont réalisé  une étude testant l’efficacité du Levetiracetam  en monothérapie sur 82 patients atteints d’un gliome de bas grade ou de haut grade et ayant présenté au moins une crise d’épilepsie. Avec Keppra, la majorité des patients n’a pas eu de nouvelles crises d’épilepsie, le traitement a été bien supporté et l’efficacité des chimiothérapies n’a pas été affectée.
-dans notre étude, les patients atteints de gliomes et d’épilepsie dès le commencement ou plus tard au cours de la maladie étaient de 45,60% (82/176 pts).
-la fréquence de l’épilepsie chez les porteurs de gliomes cérébraux dépend du grade de la tumeur, de 60-85% pour les astrocytomes de bas grade et les oligodendrogliomes à 30-50% pour les glioblastomes. En moyenne 67% pour les bas grades et 40% pour les hauts grades.
-le risque d’épilepsie n’est pas lié à l’âge des patients ni à la localisation de la tumeur.
- l’épilepsie est presque exclusivement un symptôme présent initialement, qui se manifeste ensuite plus ou moins fréquemment au cours de la maladie et qui est alors souvent révélateur d’une progression.
-les antiépileptiques peuvent provoquer des changements d’humeur qui ont été observés sans être mesurés.
Keppra a un effet direct sur l’activation des astrocytes dont les astrocytes tumoraux et son efficacité sur les gliomes peut, en partie, être expliquée par sa capacité à empêcher la dégradation des propriétés régulatrices astrogliales en conditions inflammatoires.

Vandetinib-VP16 (Etoposide)
Les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase visant un seul récepteur transmembranaire se sont avérés jusqu’à présent décevants dans le traitement des gliomes de haut grade. Une nouvelle génération d’inhibiteurs visant simultanément plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase est actuellement en cours de développement. Le Vandetinib (ZD 6474, Zactima) est un inhibiteur pan-récepteur à activité tyrosine kinase visant principalement EGFR et VEGFR. Associé à l’Etoposide (VP 16), il a été évalué en phase I dans le grand centre Duke auprès de 35 malades présentant un gliome malin en récidive. La tolérance du Vandetinib associé à des plus faibles doses d’Etoposide que celles prévues initialement a été jugée globalement bonne par les auteurs. En terme d’efficacité, une stabilité tumorale a été observée chez plusieurs patients jusqu’à 12 mois. Ces résultats encourageants ont conduit les auteurs à envisager une phase II dont les résultats seront très attendus. Le traitement multiciblé semble donc une voie thérapeutique prometteuse. Ces médicaments sont à prise orale.
Date de publication : 07-06-2010
Source
Hétérogénéité de la réponse à Avastin avec les récidives multifocales.
MD Anderson publie à l’Asco 2010 dans le dossier 2019 les résultats auprès de 179 patients traités avec Avastin après le traitement standard de radio chimiothérapie de Temodal. Pour les 31 patients (17,3%) avec glioblastome multifocal, la réponse à Avastin était beaucoup moins bonne que chez les patients avec glioblastome unifocal. Survie sans progression de 4 mois contre 6 mois et survie totale de 7 mois contre 11 mois. L’essai suggère que les glioblastomes multifocaux ne sont pas de très bons répondeurs au bévacizumab et qu’il serait souhaitable qu’ils fassent l’objet de traitements spécifiques.
Asco n° 2019, 8ème dossier traduit GFME. 
Date de publication : 07-06-2010
Source

Temodal Générique
Un Temodal générique a été développé par Barr Pharmaceuticals racheté fin 2008 par Teva qui considère que le brevet est tombé dans le domaine public, ce que conteste Merck qui a racheté Shering-Plough et qui prétend qu’il est valable jusqu’en 2014. Contesté aux Etats-Unis, Teva a réussi à convaincre les anglais d’utiliser le générique. Pas de chance, les premières gélules  se déchirent, ce qui provoque chez les  malades des réactions. Teva rappelle ses produits mais comme ils sont également disponibles dans les pharmacies de ville, c’est la grosse pagaille. .
Xerecept potentialise l'action d'Avastin, dans des modèles de xénogreffes de glioblastome
Les laboratoires "Pharma Celtique"  qui ont racheté Xerecept en 2006, rapportent aujourd'hui à La 101ème réunion annuelle 2010 de l'AACR (Association américaine de recherche sur le Cancer) à Washington DC, les résultats de plusieurs études précliniques de Xerecept dans des modèles de tumeurs du cerveau. Ces études animales ont été menées à l'université Duc en utilisant des tumeurs humaines solides, cancer du sein, du colon ou tumeurs cérébrales humaines pédiatriques et adultes. Tous les modèles étudiés ont montré une régression importante de la tumeur et une prorogation de la survie avec le traitement de Xerecept en combinaison avec Avastin, comparé à Avastin seul. La thérapie combinée d'Avastin et de Xerecept a augmenté considérablement la survie totale des animaux quand on la compare au groupe d'animaux contrôle, sans traitement ou traité avec Avastin seul. Dans les modèles de gliomes pédiatriques de haut grade, Xerecept avait une activité en monothérapie, et la combinaison de Xerecept(R) avec Avastin était considérablement meilleure qu'avec Avastin ou Xerecept individuellement. Ces conclusions précliniques démontrent que Xerecept a la capacité de potentialiser et de fournir une amélioration synergétique antitumorale  à Avastin, dans ces nombreux modèles animaux. 13 malades avec tumeur de cerveau sous traitement journalier de Xerecept en essai de phase III, ont à ce jour une moyenne de survie de 38 mois (gamme 25 à 53 mois) avec cette combinaison de médicaments.
GFME 30/04/2010 n° 302

Interview du Pr. Jean-Yves Delattre à nos confrères de IBTA.
IBTA pour International Brain Tumour Alliance est une association anglo-australienne qui fête aujourd’hui ses 5 ans (2005-2010) en publiant un magazine en anglais de 115 pages avec la présentation d’associations partenaires du monde entier et des interviews des meilleurs spécialistes des tumeurs de cerveau, des témoignages de malades. C’est un très bon magazine, en anglais.

Le Pr Jean-Yves Delattre explique à la page 99, pleine d’émotion, comment la vocation lui est venue, son passe temps, le jardinage, rapportant de ses voyages à l’étranger des plantes qu’il essaie d’acclimater au climat parisien. Il nous confie ses espoirs par la mutualisation des savoirs et la coopération des personnels. « Temwork helps to grow hope », la collaboration aide à cultiver l’espoir. Le travail d’équipe lui est cher, il permet de partager tous les défis émotionnels. Il nous confie conserver les courriers de ses malades et de les relire dans les moments difficiles. Malgré les échecs, il constate que l’attachement avec les patients et les familles est très fort. Elles gardent, envers le personnel soignant, toute leur confiance, car elles considèrent que chacun a fait de son mieux.
On peut lire tout l’interview sur le site en français.

Dasatinib (BMS-354825)
Dasatinib aussi appelé Sprycel est un médicament oral analogue au Glivec, un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl (Bcr, Breakpoint cluster region, Abl, Abelson), protéine de fusion du gène Abl situé sur le chromosome 9 (9q34) et du gène  Bcr sur le chromosome 22 (22q11), dont l'activité dérégulée et permanente provoque une prolifération des cellules (leucémie en majorité). C’est le produit dont tout le monde parle et on l’essaie en combinaison avec Avastin, avec le Temodal, avec le CCNU. Les essais ont lieu en Europe, en France, aux Etats-Unis. Pourquoi ce soudain attrait pour ce médicament commercialisé sous le nom de Sprycel dans le traitement de la leucémie ? Tout simplement depuis une étude du grand centre MD Anderson qui a trouvé une synergie de ce produit avec le Temodal. Dasatinib (BMS-354825) est un inhibiteur d’ATP, petite molécule servant au transport de l’énergie des cellules. Ensemble on constate une augmentation importante de l’arrêt du cycle cellulaire en G1 et la macrophagie des cellules tumorales qui se dévorent un morceau d’elles-mêmes pour survivre. Cela peut faire de la place et réduire l’effet de masse. La combinaison marche bien avec les chimiothérapies alkylantes mais pas avec les antitopoïsomérases.
GFME info n° 306

 Les IRMs de Perfusion.
L’IRM est une technique d’imagerie basée sur le moment cinétique ou spin de l’hydrogène composé d’un proton et d’un électron contenu dans l’eau et les tissus. C’est le spin ou moment cinétique du proton tournant sur lui-même qui est analysé. Après les IRMs classiques avec ou sans produit de contraste, les IRMs fonctionnelles, Les IRMs de diffucion,  apparaissent les IRMs de perfusion pour analyser la réponse au traitement combiné Campto-Avastin. La néo vascularisation de la tumeur, l’angiogenèse tumorale, induit la prolifération de vaisseaux immatures, hétérogènes et hyper perméables, des caractéristiques qui peuvent être mises en évidence par la mesure des paramètres de perfusion en IRM. L’IRM de perfusion est habituellement réalisée par une IRM T2, après injection d’un produit de contraste, le gadolinium ou sans injection de produit par la mesure de l’oxygène du sang, Bold (blood oxygen level dependent).  L’indication principale de l’IRM de perfusion est l’évaluation des traitements anti-angiogéniques et anti-vasculaires comme Avastin. La technique la plus facile à utiliser est celle du 1er passage, des prises d’image rapides en T2 et T2 flair. On va comparer le VSC, volume de sang cérébral dans le cerveau sain et celui dans la tumeur et obtenir le volume sanguin cérébral maximal relatif (VSCrmax ), défini comme le rapport du VSC maximal en zone tumorale sur le VSC en zone saine. On constate que les gliomes de haut grade ont un VSCr supérieur à 1,5, valeur que ne dépassent jamais les gliomes de bas grade. Les IRMs de perfusion sont des outils complémentaires appelés à se développer pour connaître la réponse aux traitements anti-angiogéniques..

La chirurgie sous 5-ALA améliore-t-elle la survie ?
Toujours dans le magazine de IBTA, l’interview du Pr. Samuel Stummer,

neurochirurgien allemand qui fait le point sur les avantages de la chirurgie sous lumière violette-bleue sur celle en lumière blanche.  Dans son introduction le Pr. Stummer  reconnait que s’il est maintenant généralement admis que le plus grand degré possible de résection sûre est essentiel pour la survie des malades avec gliomes malin, il est difficile de démonter l’évidencede cette supposition. Dans un premier essai clinique en Allemagne, avec son équipe, il a démontré que la chirurgie sous 5-ALA avec le Gliolan, permettait de mieux distinguer le tissu tumoral résiduel coloré en rouge-rose par florescence et d’améliorer le taux de résection complète de 35 à 65%. Mais lorsqu’il lui a fallu démontrer un avantage de la technique pour  une amélioration de la survie sans progression ou de la survie totale, qu’il pense évident, on lui a demande de réaliser un essai clinique randomisé. Le Pr. Stummer reconnait qu’un tel essai est très difficile à réaliser. L’interview sur le site.

Depocyt,des essais en cours
La neuro-oncologie est actuellement dans une nouvelle approche de compréhension de la gliomagenèse après l’acceptation  d’une origine cellulaire des gliomes par transformation néoplasique des cellules gliales différenciées, aujourd’hui  contestée par d’autres hypothèses suggérant une dérégulation des cellules pro génitrices gliales  qui seraient les vrais responsables de la gliomagenèse.  Il  existe des preuves que les cellules pro génitrices gliales qui subsistent dans le cerveau, le long des ventricules latéraux dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) et le gyrus denté, jouent un rôle dans la  gliomagenèse. Les gliomes sont situés fréquemment  à proximité du système ventriculaire et SVZ , avec des lésions de haut grade comme le gioblastome, qui traversent le corps calleux pour passer dans l'hémisphère controlatéral. Les  cellules souches gliales le long des ventricules latéraux dans le gyrus denté et SVZ peuvent être la source des tumeurs ainsi que de la reconstitution en continu du lit tumoral lors des récidives locales.  On peut, par cette approche, émettre l'hypothèse que le succès du traitement du glioblastome passe inévitablement par la suppression de la composante SVZ en plus de la résection de la tumeur, la radiothérapie et la chimiothérapie. Depocyt ou Ara-C ou Cytarabine liposomiale injectable est actuellement testée. Il s’agit d’une injection directe du produit encapsulé sous liposome directement dans le ventricule latéral, en une zone précise avec un cathéter. On attend toujours les premiers résultats.

Les derniers essais cliniques en cours
d’après le site Clinicaltrials
1-(01/10), phase I/II,  E.-U., Université de Caroline du Sud, I/II, Ara-C et Temodal 21/28 jours. Ara-C ou Depocyt ou Cytarabine liposomiale vise la zone sous ventriculaire  SVZ, siège des précurseurs des cellules gliales, la source des tumeurs. Injection intraventriculaire par cathéter toutes les 3 à 4 semaines.
2-(05/09), phase I/II,  MD Anderson, Dasatinib (Spycel, BMS-354825 ) et Radio-chimiothérapie standard de Temodal. Pour patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué.
3-(01/2010), E.-U., phase Ib multicentrique, Cediranib+Cilengitide. Cediranib est un antiangiogénique et Cilengitide un inhibiteur d’intégrines, également antiangiogénique.
 4-(06/10), NCI, E.U .,  I/II, Dasatinib-Avastin contre placébo-Avastin. Essai randomisé avec groupe placébo.
5-(O6/2009), France, Europe, Etats-Unis, phase I/II,  Dasatinib-CCNU  pour glioblastome en récidive. Médicaments oraux.
6- (02/2010) E.U. , MD Anderson, Phase II randomisée, Avastin 10 mg/kg tous les 15 jours, versus basse dose Avastin 5 mg/kg toutes les 3 semaines + CCNU, pour glioblastome en récidive.
7-(07/2010) Allemagne, Heidelberg, phase II randomisée, Boost de 6 fois 3 grays soit 18 grays avec ions carbone + radio-chimiothérapie de Temodal de 50 grays, versus radio-chimiothérapie classique en 25 jours à 2 grays + 5 boosts de proton de 2 grays pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
 8-(04/2010), E.-U., phase II, Dana Farber, Duke, Henry Ford, PF-00299804, pan-ERBB inhibiteur. PF00299804 est un inhibiteur puissant du type sauvage ERBB2 et de la forme ERBB2 mutée T790M résistante.
9-(02/2010), E.-U., CNI, Phase II multicentrique, double aveugle, Radio-chimiothérapie de Temodal + placébo versus radio-chimiothérapie de Temodal + Cediranib pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. Cediranib ou Recentin est un antiangiogénique.
 10-(07/2010) E.-U., NCI, phase II multicentrique randomisée, GDC-O449  avant la chirurgie ou pas pour  glioblastome  en récidive, réopérable. GDC est un inhibiteur de la voie Sonic-hérisson.
10-(05/2010), E.-U., NCI, phase II, multicentrique, RO4929097  de Roche et radio-chimiothérapie de Temodal pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. RO4929097 est inhibiteur de l’enzyme secrétase gamma,  et des récepteurs Noch.

Témoignage de Jean-Claude B.
C’est par le site de GFME et des appels téléphoniques à Michel, le Président que j’ai commencé à étudier le glioblastome qui venait de frapper mon épouse. J’ai connu Emélie, mon épouse lorsqu’elle avait 18 ans, et nous avons vécu heureux pendant 40 ans, fêtant régulièrement son anniversaire chaque 7 février. Tout bascule le mercredi 26 septembre 2007. Emélie est opérée une semaine plus tard le 4 octobre et le pronostic tombe, glioblastome. Elle suivra la radio-chimiothérapie standard, protocole Stupp , pendant 6 semaines du 15 novembre au 28 décembre 2007. Mais  Emélie répond mal au Temodal et récidive déjà moins de 7 mois après le diagnostic, le 21avril 2008. On la réopère et on lui place 8 implants de Gliadel. Mais 4 mois plus tard, nouvelle récidive et nouveau traitement de Campto-Avastin le 7 août 2008. Nouvelle récidive et nouvelle opération le 18 décembre de la même année. En février 2009, je décide de lui faire bénéficier du vaccin DC VAX à l’hôpital de Louvain en Belgique qui sera arrêté après 2 injections seulement sans plus de succès. C’est finalement à La Timone de Marseille qu’elle recevra ses derniers traitements, 2 injections de Carboplatine avant d’entrer progressivement dans le coma. Réhospitalisé avec le SAMU, Emélie s’éteint dans mes bras le 2 avril 2009 après 18 mois d’un combat quotidien. Je me suis souvent posé la question de la cause de cette maladie. Il semble qu’il n’y ait pas de causes clairement identifiées. Les chercheurs enquêtent sur des facteurs environnementaux ou certains facteurs de prédisposition génétique, mais rien de probant à ce jour. Plus intéressante, la saisonnalité de ces tumeurs et la transmission virale périnatale ou verticale. GFME a publié 3 études. La première, une étude de l’hôpital pédiatrique de Philadelphie le 21/09/2006, sur les mères des enfants avec médulloblastome et PNET qui avaient été moins nombreuses à avoir  pris des multivitamines pendant la période prénatale que la moyenne. La seconde étude est celle de deux équipes l’une anglaise et l’autre néerlandaise portant sur des malades dans le sud de la Hollande le 14/08/2006. Ils ont découvert que pour la moitié des tumeurs, il y avait des espaces temps avec des tumeurs se déclarant aux même heures et aux mêmes endroits suggérant un lien possible avec des infections.  Une troisième étude  par le grand centre MD Anderson auprès de 799 patients constate un excès de naissances en hiver chez les enfants avec des tumeurs de cerveau et chez les adultes ayant diverses maladies neurologiques ou psychiatriques par rapport à la population générale. Il existerait bien un lien entre le mois de naissance et le risque de gliome ou de méningiome chez les adultes, avec un pic en janvier-février et un creux en juillet-août Le lien entre le mois la naissance et le risque de gliome a différé de manière significative avec la dominance manuelle, le pic chez les sujets gauchers et ambidextres se trouve en automne.
Ces études concluent à une possible contamination périnatale par un virus dans un court intervalle qui entoure la naissance, 15 jours avant-15 jours après.
Jean- Claude B.

Ils nous ont quittés
Ils ont encore été très nombreux à nous avoir quittés depuis février 2010.
-Le 02/04/2009, Emélie, 58 ans,  l’épouse de Jean-Claude.
-Le 15/02/2010, Armand, 54 ans, le papa de Marie-Eve.
-Le 17/03/2010, Hervé, 49 ans, le mari de Josie.
-Le 26/03/2010, Michel, 55 ans, le mari de Catherine.
-Le 28/03/2010, Franck, 41 ans, le mari d’Anne-Claude et papa de Mathis.
-le 11/04/2010, René, 57 ans, le papa de Laëticia.
-Le 20/04/2010, Sylvie, l’épouse de Marc.
-Le 23/04/2010, Frédérique, 52 ans, l’épouse de Philippe.
-Le 04/05/2010, Isabelle, 43 ans, l’épouse d’Yvon.
-Le 10/05/2010, Elisabeth, 53 ans, la belle sœur d’Eric.
-Le 14/05/2010, Pascal, 37 ans, le compagnon de Sylvie.
-Le 27/05/2010, Pierrette, 78 ans, la belle maman de Sandrine.
-Le 06/06/2010, Milorad, 68 ans, le papa de Robert
-Le 10/06/2010, Yves, 55 ans, le mari de Lisette.
- A toutes les familles, GFME adresse ses plus sincères condoléances.

Mailing-listes, des adhérents  toujours plus nombreux
Les mailing listes de GFME totalisent aujourd’hui 547 adhérents, ce qui se compare favorablement à la liste américaine Brain-Temozolomide qui en totalise 2164. 365 membres pour le second trimestre 2010, comparé à 346 pour le premier (+19) sur  la liste gfme et 228 membres pour le second trimestre 2010 sur la seconde liste astrocytome II et III, contre 201 au premier trimestre ( +27). Par contre si on écrit de moins en moins le nombre moyen de messages par jour reste élevé avec 129 messages (20418-20289) entre le 1er et le 21 juillet 2010, soit 6,14 mails/jour. Sur la liste astrocytome, c’est beaucoup plus faible, avec seulement 34 messages entre le 1er et le 21 juillet dernier soit 1,6 message/jour. Aucun incident à signaler sauf un spam sur chaque liste avec l’adresse mail inactive d’un membre probablement piratée.

 Le site Internet, en forte croissance
hébergeurs pour le site
http://gfme.free.fr/

La fréquentation du site est en forte croissance depuis le début 2010 avec un dépassement de 1200 visites journalières. Sur le deuxième trimestre 2010, comparés à 2009, il y avait en moyenne journalière 1253 visiteurs en 06/2010 contre 927 en 06/09, 1263 en 05/2010 contre 954 en 05/2009, 1246 en 04/2010 contre 944 en 04/2009, soit une moyenne de 1254 visiteurs contre 941 (+33,2%)
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Rendez-vous pour le prochain numéro, le n° 19 en Décembre 2010.
Glioblastome Association
Michèle Esnault (GFME)
Bât A, boîte 4
22 Bd Camille Flammarion
13001 Marseille.
Téléphone 04.91.64.55.86 ou 06.82.73.11.84
Adhésion 15 euros.
Renouvellement 7,5 euros.
Reçu fiscal pour déduction d’impôt.
CCP Marseille 15.349.73N