Interview (Mai 2010) du Pr. Walter Stummer, M.D., professeur de neurochirurgie, université de Münster, Allemagne accordée à notre partenaire IBTA (International Brain Tumour) qui fédère les associations de tumeur de cerveau du monde entier, pour son premier magazine. chirurgiens des États-Unis, il travaille au centre médical Cèdre-Sinai à Los Angeles et en 10 ans a effectué 10.000 opérations sur les tumeurs.

Professeur Walter SUMMER Neuro-chirurgien

Résections fluorescence-guidé  des gliomes Malins avec  5 ALA, photo-sensibilisant 
Quel genre d'étude faire pour déterminer l'utilité de cette technique ? 
Par Walter Stummer, M.D.  Professeur de Neurochirurgie. Département de Neurochirurgie, 
Université de Münster, Allemagne, 

cliquer pour agrandir

La chirurgie avec 5-ALA n'a jamais été validée aux Etats-Unis

1: Tissu aux marges d'une cavité de la résection sous lumière blanche. Les différences dans l'apparence du tissu sont difficiles à différencier. 
2: Même vue sous lumière violet bleue, 5-ALA, avec démonstration immédiate du tissu résiduel du gliome malin marginal pathologique par fluorescence rouge. 

Il est maintenant généralement admis que le plus grand degré possible de résection sûre est essentiel pour la survie dans les malades avec gliomes malin, mais il est difficile de démonter l’évidence de cette supposition. Pour parler simplement, cela n'a jamais été démontré dans des essais cliniques randomisés, parce que les essais  ne peuvent pas être conçus où que les malades ne peuvent pas être  randomisés pour recevoir  des résections "complètes" par opposition à des résections "incomplètes."
Si la plupart des chirurgiens tentent  de retirer le plus de tumeur possible, ils sont considérablement gênés  par le fait que les gliomes malins ne se voient pas facilement pendant l’opération, même en utilisant un microscope fonctionnel. Ces tumeurs ont tendance à se mélanger, à entourer du tissu de cerveau sain et souvent hautement fonctionnel.
C'est pour cette raison que les neurochirurgiens ont utilisé plusieurs outils pour identifier la tumeur, tel que la neuronavigation ou les IRM pendant l’opération. Cependant la neuronavigation qui s’appuie sur une prise d’image antérieure à l’opération souffre d’imprécision car le cerveau change de position au fur et à mesure de la résection et donc limite les dernières étapes de la résection de la tumeur.  Les IRMs pendant l’opération  revient très cher, prend beaucoup de temps et est seulement  disponible en général que dans les centres très spécialisés. Donc, une méthode qui marque de façon simple, pendant l’opération, les cellules tumorales pour mieux visualiser directement la tumeur pendant la chirurgie  serait très utile au neurochirurgien. 
5-aminolevulinic acide (ALA) apparaît être très utile dans cette approche. ALA est le précurseur du corps dans le chemin de la biosynthèse de l'heme (substance contenant du fer qui donne la couleur au sang), c’est le chemin qui finalement engendre l’hémoglobine, la teinture qui transporte l’oxygène dans les globules rouges. ALA est un petit acide aminé et incolore. Il a été démontré qu'ALA est absorbé par les cellules de gliome malin et converti en protoporphyrine IX (PPIX), un autre métabolite dans la biosynthèse de l'heme. Par contraste avec ALA, PPIX est très fluorescent dans la gamme rouge et par conséquent peut être visualisé par les microscopes chirurgicaux qui sont adaptés spécifiquement pour capturer la fluorescence. Les études ont démontré que la fluorescence visible est spécifique au tissu tumoral qui peut être reconnu facilement comme tel par les neurochirurgiens. Parce que la fluorescence peut être visualisée directement, les résections fluorescence-guidée qui utilisent ALA se produisent en temps réel, sans qu’il soit nécessaire d’interrompre la chirurgie. De plus, pour être le propre métabolite du corps, ALA est pratiquement non-toxique. En Europe l'avantage d'ALA a été démontré dans un essai multicentrique allemand chez des malades avec gliome malin récemment diagnostiqués qui ont été randomisés pour subir la résection selon la méthode traditionnelle ou la résection fluorescence-guidée en utilisant  5-ALA. Tous les malades ont ensuite été traités par la radiothérapie adjuvante. Quand les neurochirurgiens ont utilisé la fluorescence par 5-ALA, la fréquence des résections complètes de tumeur en se basant sur la zone résiduelle contraste-rehaussée a augmentée de 35 à 65% sur premier IRM postopératoire. La survie sans progression a été considérablement améliorée dans le groupe opéré en utilisant ALA alors que les risques n'ont pas été augmentés. En conséquence, ALA a reçu une autorisation de mise sur le marché sous le nom de Gliolan® pour l’Europe en 2007. 
Rétrospectivement, l'étude allemande a mis la barre plus haut pour démontrer un avantage d'ALA. L’étude n’avait pas été conçue seulement pour démontrer l'efficacité d'ALA pour  améliorer la résection, mais aussi pour démontrer efficacité d'ALA à prolonger la survie sans progression. L’étude a entrepris alors de fournir l’évidence d’un avantage clinique des résections amplifiées par ALA. Mais à proprement parler ALA n’est  pas un agent thérapeutique à lui seul. C’est plutôt un outil diagnostique qui indique l'emplacement de la tumeur résiduelle. Il dépend donc du chirurgien d’utiliser cette méthode pour amplifier des résections sûres. Donc, enquêter sur ALA comme agent thérapeutique, a pu dépasser le cadre de l’étude, comme ce serait le cas si les investigateurs avaient à randomiser les malades entre des agents qui rehaussent le contraste sur les IRM chez les malades avec gliome malin ou non, et voir s’il y a une évidence d’avantage à la chirurgie cytoréductive chez les malades avec gliomes malins en dépit du manque d'études randomisées. En fait, il peut être attendu que les résections plus étendues sont un avantage pour les thérapies adjuvantes, comme la radiochimothérapie concomitante, et  être aussi efficace que possible. Ce serait dommage si dans les autres pays ALA avait du subir le long processus d'approbation pour l’Europe, avec une étude à long terme éventuellement randomisée avec survie sans progression et survie totale comme points finals. 5-ALA devrait donc être testé pour ce qu’il est, un outil diagnostique en vigueur simple et utile, et toutes les études supplémentaires devraient se concentrer sur la sécurité toxicologique et sa spécificité pour bien voir la tumeur. Ce sera toujours un outil à la disposition du  chirurgien, qui conserve ses compétences et sa connaissance anatomique dans une utilisation prudente  et une écoute neurophysiologique pour accomplir la meilleure résection sûre possible.