L'autophagie Dasatinib-Induite est augmentée quand Datasanib est combiné avec le Temodal dans les gliomes

Actualité n°306 du 21 juillet 2010

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Milano V, Piao Y, LaFortune T, de Groot J. Université du Texas M. D. Anderson Cancer Centre, Houston, TX 77030, USA.

Résumé
Le glioblastome se défint par une invasion agressive, une prolifération microvasculaire, et une nécrose centrale. BMS-354825 (Dasatinib) est un inhibiteur d'ATP (adénosine triphosphate, petite molécule qui, chez tous les organismes vivants, fournit lors de son hydrolyse l'énergie nécessaire aux réactions chimiques des cellules), une petite molécule efficace dans le traitement des tumeurs médicament-résistantes avec BCR-ABL, KIT et EGFR mutés, en bloquant les sites de phosphorylation de la tyrosine qui sont critiques dans la tumorigenèse. Pour étudier l'action de Dasatinib dans le glioblastome humain, nous avons découvert que les niveaux de phospho-SRC, AKT, et de protéine ribosomale S6 ont été diminués dans les lignées cellulaires traitées avec des concentrations nanomoléculaires basses de Dasatinib au début du traitement et après des stimulation du facteur de croissance épidermique. En outre, une sensibilité augmentée à Dasatinib a été observée dans les cellules de gliome avec PTEN fonctionnel. Une réduction de l'envahissement a été observée in vitro à une concentration bien inférieure à IC(50) de Dasatinib qui a été corroboré par une immunofluorescence aux interruptions d'exposition de paxillin aux adhésions focales et des baisses dans l'autophosphorylation des kinases d'adhésion focale. L'analyse du cycle cellulaire a révélé une arrestation minime du cycle cellulaire en G1 mais surtout une augmentation importante de la mort cellulaire, par autophagie, des cellules de gliomes traitées avec Dasatinib. Le traitement de combinaison sur le gliome de Dasatinib et de Temodal a entrainé une augmentation considérable dans l'interruption du cycle cellulaire et la mort autophagique. Dasatinib en combinaison avec Temodal a augmenté plus efficacement l'efficacité thérapeutique du Temodal que quand le Dasatinib a été combiné avec Carboplatin ou Campto (Irinotecan). Ces résultats supportent fortement l'usage clinique du Dasatinib dans le traitement du glioblastoma et fournissent un point de départ pour la thérapie combinée avec Dasatinib et Temodal.

Note de GFME :
La macroautophagie ou autophagie est une voie majeure du catabolisme lysosomique qui permet la dégradation de macromolécules et d'organites cellulaires chez les eucaryotes. La découverte des bases moléculaires de l'autophagie a montré son importance au cours du développement, dans le contrôle de la longévité et dans des processus pathologiques comme le cancer, les maladies neurodégénératives et certaines formes de myopathies. L'autophagie est un mécanisme de survie cellulaire lors de périodes de jeûne. Cette «autophagie nutritionnelle», inhibée par les acides aminés, s'oppose à la mise en place d'un programme d'apoptose.

Pubmed : 19190119