06/03/2017
GFME
Gliomes pédiatriques

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Gliomes malins pédiatriques/pediatric gliomas

Les statistiques des tumeurs pédiatriques
Chaque année en France on diagnostique 400 cas de tumeurs pédiatriques
dont presque la moitié de tumeurs malignes, soit 200 cas.
Par ordre d'importance des tumeurs pédiatriques
-astrocytome 35%, (2-10 ans), supra 22% (+ 6ans), infra, 13% (2 à 10 ans)
-gliome malin, astrocytome anaplasique et glioblastome, 8% (-1an et +6 ans)
-gliome du tronc cérébral 8% (3-9 ans)
-oligodendrogliome 2% (-6ans)
-médulloblastome 20% (1-10 ans)
-ependynome 8%, supra 5% (+ 6ans) et infra 3% (1-5 ans)
-craniopharyngiome, 7% (8-14)
-germinome et pinéalome 4% (-2 et +6ans)
-gangliogliome, méningiome, neuroblastome et divers 8%.
1/4 des tumeurs sont diagnostiquées avant 5 ans, 3/4 avant 10 ans

Origine

Le profil génétique, surexpression de YB-1, deux sous ensembles.
Division d'Hémato-oncologie, Département de pédiatrie, Montréal Children's Hospital Research Institute, Montréal, Quebec, Canada.
Le glioblastome pédiatrique est rare, mais c'est une tumeur de cerveau dévastatrice. Contrairement à l'adulte, on sait peu de choses sur les mécanismes qui sous-tendent son développement. Notre objectif est de mieux comprendre les voies moléculaires du glioblastome. 32 échantillons de glioblastomes pédiatriques et 7 de glioblastomes adultes ont été étudiés en utilisant les analyses génétiques. Les activations des voies Ras et Akt ont été évaluées par le biais de la phosphorylation des effecteurs en aval, et les profils d'expression génique ont été générés en CGH-array. Les résultats ont été validés en utilisant la méthode PCR en temps réel. Nous avons observé qu'il y a au moins deux sous-ensembles de glioblastomes pédiatriques, un premier sous-ensemble, associé à l'activation des voies Ras et Akt, qui a un très mauvais pronostic, qui montre une augmentation de l'expression des gènes liés à la prolifération et aux cellules souches neurales. Ce sous ensemble était distinguable des glioblastomes adultes. Un deuxième sous-ensemble, de meilleur pronostic, n'est pas associé à l'activation des voies Akt et Ras, mais n'exprime pas les gènes et les marqueurs montrés pour être associé dans le glioblastome adulte à une longue survie. Les deux sous-ensembles pédiatriques montrent une surexpression de Y-box-protein-1 (YB-1), qui semble un facteur oncogenèse dans ces tumeurs. Notre travail, le premier sur le profilage des gliomes pédiatriques malins fournit de précieux renseignements sur les voies actives, les pronostics et suggère que ces tumeurs ne peuvent pas être étudiées exclusivement par le biais des études des gliomes malins adultes.
Pubmed : 17401009


Anomalies génétiques des gliomes pédiatriques, les LOH
Auteurs: Wong KK, Tsang YT, Chang YM, Su J, Di Francesco EST, Meco D, Riccardi R, Perlaky L, Dauser RC, Adesina UN, M Bhattacharjee, M Chintagumpala, Lau CC,
Nous avons analysé 28 gliomes pédiatriques, 14 de haut grade et 14 de bas grade. La plupart des bas grades n'avait aucune perte détectable d'hétérozygotie, en revanche, tous les gliomes de haut grade avaient plusieurs LOH sur plusieurs chromosomes. LOH a fréquemment été observée :
-4q (54%),
-6q (46%),
-9p (38%),
-10q (38%)
-11p (38%)
-12 (38%),
-13q (69%),
-14q (54%),
-17 (38%),
-18p (46%),
-19q (38%).
Nous avons aussi détecté des amplifications EGFR ou de PDGFR alpha dans quelques des 13 cas de glioblastome analysé. De façon intéressante, l'amplification d'EGFR et de PDGFR alpha ont été localisés dans les régions de LOH. Nos résultats indiquent que, dans quelques glioblastomes pédiatrique, un allèle d'EGFR et de PDGFR alpha a été perdu mais l'allèle restant a été amplifié. Cela peut représenter un nouveau mécanisme moléculaire de progression de la tumeur sous-jacent.
Pubmed : 17145861

Les anti-angiogéniques aussi dans les gliomes de bas grade (20/10/2009)
Après les gliomes de haut grade, c'est au tour des gliomes de bas grade de bénéficier, chez l'enfant, d'une approche thérapeutique utilisant les anti-angiogéniques. Les résultats récemment rapportés par Packer et al (1) semblent en effet confirmer l'idée suivant laquelle l'hyper expression de VEGF observée dans les gliomes de bas grade de l'enfant pourrait constituer un argument biologique à la mise en oeuvre de thérapeutiques ciblées de ce type (2). Même s'il s'agit d'une très petite série (10 patients d'un âge médian de 5,2 ans) tous ces enfants étaient en progression tumorale après 3 lignes de chimiothérapie minimum chez 9 d'entre eux et, pour l'un d'entre eux, après radiothérapie. Sur 9/10 patients évaluables, 7/9 ont présenté une nette amélioration clinique portant aussi bien sur la fonction visuelle, les déficits moteurs associés, le syndrome diencéphalique ou le développement psychomoteur. Parallèlement, une réponse radiologique était observée dans 7/9 cas. Aucun accident thrombo embolique n'a été observé chez les 9 patients mais on doit néanmoins retenir la survenue chez un enfant d'une leuco encéphalopathie transitoire et, chez un autre, d'une protéinurie de niveau 3. Bien évidemment, ces résultats très préliminaires ne permettent pas de définir la place exacte des anti-angiogéniques dans le traitement des gliomes de bas grade de l'enfant, d'autant qu'on ignore tout aujourd'hui des potentiels effets secondaires à long terme de ce type de thérapeutique. Ils constituent cependant des données encourageantes, notamment pour les enfants en progression tumorale malgré de multiples lignes de chimiothérapie et chez lesquels la radiothérapie risque de se grever d'importantes séquelles à long terme. Et, en tout état de cause, ils justifient pleinement la mise en place d'essais cliniques de phase II dont on peut penser qu'ils verront très rapidement le jour.
1. Packer RJ, Jakacki R, Horn M, Rood B, Vezina G, MacDonald T, Fisher MJ, Cohen B.
Origine.
Pediatr Blood Cancer. 2009 Jul;52(7):791-5.
2. Bartels U, Hawkins C, Jing M, Ho M, Dirks P, Rutka J, Stephens D, Bouffet E. J Neurosurg. 2006 May;104(5 Suppl):314-20.

Source : Xavier Rialland pour France Cancer

10/09/2008 Expérience pédiatrique Campto-Temodal-Avastin
Vredenburgh JJ, Desjardins UN, Reardon DA, H Friedman. Le Preston Robert Tisch Cerveau Tumeur Centre à Duc, Duc Université Centre Médical, DUMC Box 3624, Trent Drive, 047 Baker House, Durham, NC 27710, USA,.
Campto, une première ligne de traitement dans le cancer du colorectal est un inhibiteur de topo isomérase I, une enzyme critique nécessaire à la transcription de l'ADN. Campto (Irinotecan) traverse la barrière sang-cerveau et, dans les essais précliniques a démontré une activité cytotoxique contre des xénogreffes de tumeur du système nerveux central. Des essais chez des malades adultes et des malades pédiatriques avec gliome malin en récidive ont évalué Campto (Irinotecan) en monothérapie et en combinaison avec les autres agents, y compris Temodal, Carmustine, Thalidomide, et Avastin. Campto (Irinotecan) en combinaison avec les autres médicaments, en particulier Temodal et Avastin a montré des résultats prometteurs.

Chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse chez les enfants et adolescents avec astrocytome malin en récidive ou progression (périodique) comparée avec la chimiothérapie conventionnelle
Finlay JL, Dhall G, Boyett JM, Dunkel IJ, Gardner SL, Goldman S, Yates AJ, Rosenblum MK, Stanley P, Zimmerman RA, Wallace D, Pollack SI, Emballeur RJ; pour le Cancer des Enfants les Investigateurs du Groupe du Cancer d'Enfants Group Contributing, Institutions et Nombres de la Subvention sont donnés dans l'Appendice.. Centre des Enfants pour Cancer & Blood Maladies, Département de Pédiatrie, l'Hôpital d'Enfants, Los Angeles, Californie,.
Les enfants et adolescents avec astrocytomes malin qui récidivent après traitement initial ont un pronostic sombre, avec seulement quelques malades rares qui survivent au delà d'un an après la récidive. Le but de cette étude était d'essayer d'améliorer leur survie. 27 enfants et adolescents avec astrocytomes malins [17 glioblastomes et 10 astrocytomes anaplasiques (AA)], après la progression de leur tumeur ont suivi une chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse. La chimiothérapie se composait de trois régimes basés sur Thiotepa et Etoposide (VP16) administrés seuls (n = 11) ou complémenté par Carmustine (n = 5) ou Carboplatine (n = 11). Le temps à progression et la survie totale des patients qui ont suivi ces 3 régimes de chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse a été comparé aux résultats de cohortes non randomisées qui ont suivi les régimes de chimiothérapie conventionnelle après progression de la tumeur. Les deux cohortes ont été comparées pour l'âge, l'histologie, les thérapies antérieures, l'ampleur de résection chirurgicale à progression, et le temps entre le diagnostic et la progression. 5/27 enfants (2 avec glioblastome et 3 avec AA) étaient en survie progression libre après 8,3 et 13,3 ans (médiane de 11,1 ans) après le début de la chimiothérapie avec greffe de moelle. Des 56 enfants avec astrocytome malin en progression ou récidive qui ont reçu la chimiothérapie conventionnelle à la progression, aucun malade ne survivait. Les différences dans les survies n'étaient pas considérables quand les patients étaient stratifiés selon l'importance de la chirurgie d'exérèse. Cependant, les distributions de la survie étaient considérablement différentes pour les malades dont la tumeur avait été chirurgicalement retirée. La chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse peut engendrer des rémissions importantes chez les enfants et les jeunes adultes avec gliomes malins en progression ou récidive, dans le cadre d'un résidu minimal laissé par l'acte chirurgical.
Pediatr. Cancer du sang (c) 2008 Wiley-Liss, Inc.
Pubmed : 18802947

Efficacité à long terme et toxicité du bevacizumab chez les enfants avec gliome de bas grade récurrent
Auteurs : Hwang EI, Jakacki RI, Fisher MJ et al.
Pediatr Blood Cancer. 2013 May;60(5):776-82. doi: 10.1002/pbc.24297. Epub 2012 Sep 13.

Les gliomes de bas grade de l’enfant sont des lésions d’évolution lente, généralement non accessibles à la chirurgie et qui demandent des traitements prolongés et répétés. Ils mettent en jeu le pronostic fonctionnel visuel, endocrinien et le pronostic vital à plus long terme. Les traitements efficaces de ce type de tumeurs sont, outre la chirurgie, la chimiothérapie (vincristine, vinblastine, carboplatine, vinblastine, irinotécan, CCNU, etoposide, 6-thiogunaine, temozolomide) et l’irradiation locale qui, source de séquelles, doit être réalisée le plus tard possible. De nombreuses poussées de la maladie émaillent l’évolution de ces patients conduisant à l’utilisation de plusieurs lignes de traitement. Le bévacizumab, molécule anti angiogénique, fait depuis peu partie de l’arsenal thérapeutique, souvent en association à l’irinotécan, mais sa toxicité et son efficacité sont mal connues. Une série de 14 malades traités par bévacizumab et suivis pendant plus de un an après l’arrêt de traitement est publiée dans Pediatric Blood Cancer. L’âge médian à l’initiation du traitement était de 5,3 ans et patients présentaient une neurofibromatose de type 1. Six patients avaient une maladie métastatique, et 13 d’entre eux avaient déjà reçu plus de 2 lignes de traitement. La durée médiane de traitement a été de 12 mois (1 à 24 mois) et le suivi médian est de 49,5 mois. La dose recommandée est de 10 mg/m² tous les 15 jours éventuellement associée à l’irinotécan (125mg/m²/15 jours). Douze patients (86%) ont présenté une réponse objective au traitement et 2 une stabilisation. La meilleure réponse est obtenue rapidement (9 semaines) mais n’est pas stable (rechute en moyenne 4 mois après l’arrêt du traitement). Par contre la reprise du même traitement est, dans cette cohorte, suivie d’une nouvelle réponse et les auteurs décrivent le cas d’une enfant ayant reçu 4 traitements successifs par le bévacizumab en raison à chaque fois d’une détérioration visuelle et suivi, pour chaque cure, d’une réponse objective. La toxicité est acceptable en général et les effets indésirables rapportés sont une protéinurie, une hypertension artérielle, des épistaxis, des douleurs articulaires et des troubles psychiatriques. L’intervalle entre les cures semble pouvoir être allongé à 3 semaines avec une efficacité maintenue et une toxicité moindre. L’association à l’irinotecan ne semble pas non plus indispensable. En résumé, ce traitement est efficace de manière usuelle mais les rechutes à l’arrêt sont quasi constantes. Plusieurs traitement successifs peuvent être réalisés afin d’attendre un âge raisonnable pour la réalisation de l’irradiation locale. Ces informations doivent bien évidement être confirmées sur une cohorte plus grande et un essai prospectif.

L'apport de la radio chimiothérapie de Temodal
Le traitement de base, aujourd'hui, qui donne les meilleurs résultats, est la radio chimiothérapie de Temodal.
L'acide valproïque chez les enfants, résultats encourageants avec la radio chimiothérapie
Influence d'acide valproïque sur les résultats des gliomes de haut grade des enfants.
Masoudi UN, M Elopre, Amini E, Nagel JE, Ater JL, Gopalakrishnan V, Wolff JE.
Division de Pédiatrie, L'Université de Texas M.D. Anderson Cancer Centre, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA,.

La chimiothérapie a des effets limités dans le traitement des gliomes de haut grade. L'acide Valproïque (VPA), un inhibiteur de l'histone déacétylase (HDAC), peut sensibiliser les gliomes de haut grade à la radio chimiothérapie. Comme le médicament a souvent été donné comme antiépileptique, une analyse rétrospective a été menée pour s'assurer que l'information était pertinente avant de lancer un essai. 66 malades pédiatriques (1-19 ans) avec glioblastome (n=40) ou astrocytome anaplasique (AA) (n=26) ont été évalués rétrospectivement pour la survie. La survie totale (OS) était meilleure pour AA et résection complète et la survie événement-libre (EFS) était meilleure avec la résection complète. 9 malades ont reçu VPA (en antiépileptique) en plus du traitement d'oncologie. L'effet contraire le plus sévère était une embolie pulmonaire (n=1) et aucuns autres effets secondaires sévères n'ont été notés. La réponse au traitement non chirurgical après 8 semaines était de 0 réponse complète (CR), de 3 réponses partielles (PR), de 4 maladies stables et de 2 maladies progressives. Quelques-uns des malades avec la maladie stable SD ont obtenu une meilleure réponse avec retard, 0 CR, 5 PR, 2 SD, 2 PD. Le traitement avec VPA plus radio chimiothérapie est bien toléré avec un taux de la réponse encourageant.
Pubmed : 18751431

Essai de Temodal, phase II chez les enfants avec gliomes de haut grade récidivant.
Université catholique, Rome, Division pédiatrique, Institut national des tumeurs de Milan, Division d'oncologie, Institut G. Gaslini, Genève, Département des sciences cliniques, Université "G. D'Annunzio", Chieti, Division de pédiatrie, Université de Turin, Delta Casa Sollievo Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Département de pédiatrie, Université La Sapienza, Rome.
Résumé
L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité et la toxicité du Temodal administré pendant 5 jours consécutifs en 3 doses quotidiennes chez les enfants atteints de gliomes récidivants ou réfractaires de haut grade
Patients et méthodes
24 patients avec un âge médian de 10,5 ans ont été inscrits sur cette étude ouverte, multicentrique, de phase II. Les patients ont été précédemment traités par résection chirurgicale (17/24), la radiothérapie (19/24) et la chimiothérapie (18/ 24). Le traitement a été administré par voie orale 3 fois par jour pendant 5 jours consécutifs à la dose de 200 mg / m2/ j × 5 pour les patients naïfs. Chez les patients lourdement prétraités par chimiothérapie, la dose de départ était de 150 mg / m2/ j * 5.
Résultats
Un total de 95 cycles ont été administrés. La survie sans progression (PFS) était de 3 mois pour le groupe entier. La stabilisation de la maladie a été obtenue chez 7/24 patients (29,1%), toutes avec des tumeurs supratentorielles. Le Temodal a montré une toxicité limitée, la thrombocytopénie ayant été la plus fréquente.
Nos résultats démontrent une activité modeste de Temodal dans les récurrences de gliomes de haut grade pédiatriques.
Journal de la neuro-oncologie

Efficacité minime d'Avastin (Bevacizumab) plus Campto (Irinotecan) chez les enfants avec gliome malin récurrent et gliome du tronc cérébral (Etude américaine du Consortium des Tumeurs de Cerveau Pédiatrique).
GFME 14/07/2010 n° 304
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Gururangan S, Chi SN, Jeune Poussaint T, Onar-Thomas UN, Gilbertson RJ, Vajapeyam S, H Friedman, Emballeur RJ, Rood BN, Boyett JM, Kun LE.
Centre Preston Robert Tisch et Université Centre Médical, Duc Durham, NC 27710, USA.
gurur002@mc.duke.edu

Résumé
Un essai clinique de phase II avec Avastin (bevacizumab, BVZ) plus Camptp (irinotecan, CPT-11) a été conduit chez des enfants avec gliome malin récurrent (MG) et gliome du tronc (BSG).
Malades et méthodes
Les malades éligibles ont reçu en intraveineuse deux doses de BVZ (10 mg/kg) sur 2 semaines séparément, puis BVZ plus CPT-11 toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie, ou toxicité inacceptable, ou un maximum de 2 années de thérapie. Les études corrélatives étaient la prise d'IRM T1 avec mesure de la perméabilité dynamique de la région prenant le contraste, la pharmacocinétique de BVZ, et une estimation de la phosphorylation du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire 2 (VEGFR-2) à partir des cellules mononucléaires de sang périphériques (PBMC) après BVZ seul.
Résultats
31 malades étaient évaluables avec une médiane de 2 cycles de Campto-Avastin (gamme, 1 à 19). Aucune réponse soutenue n'a été observée dans l'une et l'autre strate (Gliome récurrent ou gliome du tronc). Le temps médian à progression pour tous les 34 malades éligibles inscrits était de 127 jours pour gliome malin récurrent MG et de 71 jours pour gliome du tronc cérébral BSG. Les taux de la survie sans progression à 6 mois étaient de 41.8% pour gliome malin récurrent MG et 9,7% pour gliome du tronc. Les toxicités en rapport avec Avastin BVZ ont inclus des niveaux 1 à 3 de fatigue chez 7 malades, des niveaux 1 à 2 d'hypertension chez 7 malades, un niveau 1 d'hémorragie du système nerveux central SNC chez 4 malades et un niveau 4 d'ischémie du CNS chez 2 malades. Le rapport de diffusion moyen a diminué seulement après deux doses de BVZ chez les malades avec MG. Les paramètres de la perméabilité vasculaires n'ont pas changé considérablement après la thérapie dans l'un et l'autre strate. L'inhibition de la phosphorylation de VEGFR-2 dans PBMC a été détectée Chez 8/11 malades après exposition BVZ. Conclusions
Campto-Avastin (BVZ plus CPT-11) a été bien été toléré mais avait une efficacité minime chez les enfants avec gliome malin récurrent et gliome du tronc cérébral.

Deux nouveaux essais pour patients pédiatriques avec tumeur s'ouvrent
Deux nouveaux essais cliniques pour tumeurs de cerveau pédiatriques ont commencé à deux sites à Houston, Texas, USA. Les essais se concentrent pour traiter des tumeurs dans la région de la fosse postérieure du cerveau, un site habituel des tumeurs pédiatriques et difficilement accessible à la chirurgie. Les deux essais délivrent directement la chimiothérapie dans le quatrième ventricule (un des espaces empli de fluide cérébrospinal). Une étude (NCT02905110) regardera la combinaison méthotrexate (avec etoposide (VP 16) pour plusieurs patients pédiatriques. L'autre essai, (NCT02940483) est une infusion de 5-Azacytidine (5-AZA) pour l'épendymome. Les deux essais sont ouverts aux malades de moins de 21 ans. Lisez plus


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