GFME actualité 613
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Le blocage de l'axe phagocytitaire CD47-SIRP par un anticorps est un traitement efficace contre les tumeurs de cerveaux pédiatriques malignes
Actualité 613 du 05/04/2017
Sci Transl Med. 2017 Mar 15;9(381). pii: eaaf2968. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2968.
Article original
Le blocage de l'axe phagocytitaire CD47-SIRP par un anticorps est un traitement efficace contre les tumeurs de cerveaux pédiatriques malignes.
Auteurs : Gholamin S1,2, Mitra SS3,2, Feroze AH1, Liu J4, Kahn SA1,2, Zhang M1, Esparza R1, Richard C1, Ramaswamy V5,6, Remke M5,6,7, Volkmer AK2,8, Willingham S2, Ponnuswami A9, McCarty A2, Lovelace P2, Storm TA2, Schubert S9, Hutter G1, Narayanan C4, Chu P10, Raabe EH11, Harsh G 4th12, Taylor MD6, Monje M1,2,9, Cho YJ13, Majeti R2,4, Volkmer JP2, Fisher PG9, Grant G1, Steinberg GK12, Vogel H14, Edwards M1, Weissman IL2,14, Cheshier SH3, Division of Pediatric Neurosurgery, Department of Neurosurgery, Lucile Packard Children's Hospital, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 2 Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and the Stanford Ludwig Cancer Center, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 3 Division of Pediatric Neurosurgery, Department of Neurosurgery, Lucile Packard Children's Hospital, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. smitra@stanford.edu cheshier@stanford.edu. 4 Division of Hematology, Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 5 Division of Haematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada. 6 Division of Neurosurgery, Arthur and Sonia Labatt Brain Tumor Research Centre, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada. 7 Division of Pediatric Neurooncology, German Consortium for Translational Cancer Research, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany. 8 Department of Gynecology and Obstetrics, University of Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany. 9 Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 10 Department of Comparative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 11 Division of Pediatric Oncology, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA. 12 Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 13 Department of Pediatrics and Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97231, USA. 14 Departments of Pathology and Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
La morbidité et la mortalité associées avec les tumeurs de cerveau primaires malignes pédiatriques restent élevées en raison de l'absence de thérapies efficaces. La phagocytose par les macrophages des cellules de tumeur par le blocage de l'intéraction anti-phagocytaire CD47-SIRPα en utilisant un anticorps anti CD47 a montré être prometteuse sur des xénogreffes précliniques de plusieurs malignités humaines. Nous démontrons ici l'activité d'un anticorps anti CD47, Hu5F9-G4, sur cinq tumeurs pédiatriques distinctes, grade 3 de médulloblastome (fondamental et métastatique), tumeur rhabdoide du teratoide atypique, tumeur primaire neuroectodermale, glioblastome pédiatrique, et gliome diffus du tronc cérébral. Hu5F9-G4 a montré une efficacité thérapeutique in vitro et in vivo dans des xénogreffes orthotopiques dérivées des malades. L'administration intraventriculaire de Hu5F9-G4 a rehaussé en outre son activité contre la maladie leptoméningiale ou contre le médulloblastome disséminé. Particulièrement, Hu5F9-G4 a montré in vitro une activité minime contre les cellules neurales humaines normales et in vivo le phénomène a réitéré dans un modèle d'allogreffes de gliome chez immunocompétents. Donc, Hu5F9-G4 est un médicament thérapeutique potentiellement sûr et efficace pour soigner les malignités pédiatriques du système nerveux central.
Pubmed : 28298418
MOTS-CLÉ: CD47, "Ne me mange pas", SIRPα, Hu5F9-G4, medulloblastome, gliome du tronc cérébral.
Autre article de presse
Un anticorps traite sans risque et efficacement des tumeurs du cerveau pédiatriques dans les souris
Source
Le 15 mars 2017
Cinq types de cancer du cerveau pédiatrique étaient traités sans risque et efficacement dans les souris par un anticorps qui cause des cellules immunisées à s'engouffrer et manger des tumeurs sans blesser des cellules du cerveau saines, d'après une nouvelle étude par chercheurs à la Stanford Université École de Médecine.
La thérapie immunitaire étudiée consiste en un anticorps contre le signal cellulaire "ne me mangez pas" le signal appelé CD47. Développé à Stanford, l'anti CD47 a déjà été testé dans de premiers essais cliniques chez les adultes avec des tumeurs à l'extérieur du système nerveux central. Mais ils ont jamais été essayés contre les tumeurs de cerveau pédiatriques jusqu'à.
La nouvelle étude a étudié un anticorps anti CD47 contre des cellules de cancer humaines mises en culture et implantées chez des souris. Les essais ont visé cinq tumeurs du cerveau pédiatriques agressives, le médulloblastome, les tumeurs rhabdoides du tératoide atypique, les tumeurs neuroectodermales primaires, le glioblastome pédiatrique et le gliome diffus du tronc cérébral.
"Pour beaucoup de ces tumeurs, il n'y a aucun traitement", a précisé le Docteur Samuel Cheshier, MD, Doctorat, professeur auxiliaire de neurochirurgie. "Le diagnostic est synonyme d'issue fatale" .
L'étude a été publié le 15 mars par de nombreux médecins (voir la liste plus haut), dans Science Médecine Translationnelle. Pr. Samuel Cheshier, Irving Weissman, MD, Professeur Ludwig, MD, et Siddhartha Mitra, Doctorat.
Beaucoup de tumeurs pédiatriques sont inopérables. Quelques-unes aussi manquent d'une chimiothérapie efficace, ou exige une radiothérapie et une chimiothérapie beaucoup trop toxiques pour des cerveaux en développement et causer des effets secondaires à long terme. Par contraste avec le profil toxique des traitements existants, les essais précliniques menés par l'équipe du Professeur Samuel Cheshier de Stanford indiquent que les anticorps anti CD47 visent spécifiquement et seulement les cellules de cancer et sont sans effet sur les cellules saines.
"L'aspect le plus passionnant de nos conclusions est que peu importe le genre de tumeur de cerveau testé avec ce traitement, celui-ci a vraiment bien travaillé dans les modèles animaux", a dit le Professeur Cheshier qui est aussi neurochirurgien pédiatrique à l'Hôpital de Lucile Packard pour Enfants de Stanford. Chez les souris qui avaient été implantées avec des cellules de cerveau humaines normales et des cellules de tumeur de cerveau de malades humains, il n'y avait pas de toxicité aux cellules humaines normales mais une très active mort de cellules cancéreuses in vivo", a-t-il précisé.
Avec ces résultats encourageants et la recherche progressive sur les anticorps anti CD47 chez les adultes, ces anticorps sont supposés pouvoir faire l'objet d'essais cliniques pour des enfants avec des tumeurs de cerveau dans un à deux années, a-t-il ajouté.
Les anticorps anti CD47 aident le système immunitaire à détecter une différence importante entre cellules cancéreuses et saines. Les cellules de cancer envoient comme les cellules saines un signal " mange moi" signaux qui sont affichés sur leurs surfaces cellulaires, pendant que les cellules saines ne le font pas. Cependant, les cellules de cancer cachent les signaux "mange moi" en produisant des grandes quantités de CD47 et afficher la protéine "ne me mangez pas" qui est trouvée sur la surface de cellules saines et aussi sur les cellules malignes. Quand CD47 est bloqué par les anticorps, les cellules immunitaires appelées les macrophages peuvent détecter les cellules du cancer "mangez-moi". Les macrophages ciblent alors sélectivement les cellules cancéreuses et détruisent les cellules du cancer sans nuire aux cellules saines, parce que les cellules normales manquent d'afficher "Mange moi".
Vocabulaire
CD47 et les cancers
Les cellules de cancer surexpriment CD47 qui active SIRP α inhibe leur destruction par les macrophagesr. Dans une étude sur les souris un anticorps anti SIRP a aidé les macrophages à réduire le cancer ou les métastase, en simple traitement ou en synergie avec d'autres traitements du cancer.
SIRP α
SIRP α agit comme un récepteur inhibiteur et réagit réciproquement avec une protéine transmembranaire largement exprimée, CD47, appelée "Ne me mange pas". Cette interaction contrôle négativement l'effet des cellules immunitaires telles que les macrophages.
Allogreffes
Les allogreffes sont les greffes les plus courantes. Elles concernent les cas où donneur et receveur font partie de la même espèce biologique mais, étant deux individus distincts, donneur et receveur possèdent des complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH) différents.