La réponse des Drs Roger Stupp et Monica Hegi au Dr. Friedman

Actualité n° 212 du 06/02/2018

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Auteurs : Roger Stupp, Centre d'Oncologie multidisciplinaire, Hôpital de Lausanne Lausanne, Suisse, Monika E. Hegi, Laboratoire pour Biologie de Tumeur et Génétique, Département de Neurochirurgie, et Centre National de Recherche en Oncologie Moléculaire à Institut suisse pour la Recherche expérimentale sur le cancer, Hôpital de Lausanne, Lausanne, Suisse,

Nous remercions les Drs Friedman et Maxwell pour leur intérêt dans notre éditorial (Le test MGMT dans les glioblastomes, quand, comment). Ils protestent (La fausseté de la chimiothérapie simple-agent sur le cancer) contre notre proposition de mener des essais cliniques séparés pour les malades avec et sans méthylation du promoteur MGMT et argumentent que même dans descellules avec promoteur non méthylé, l'expression de MGMT peut avoir échoué sur analyse immunohistochimique. Cependant, cette observation ne va pas à l'encontre de notre déclaration, mais il accentue l'importance d'analyser plutôt MGMT par examen génétique que par analyse imunohistochimique. MGMT peut être une protéine enzyme-induite, surégulée dans le tissu de la tumeur comme réponse aux dégats occasionnés à l'ADN par la chimiothérapie de l'agent alkylant et la radiothérapie.

Bien que nous ne débattions pas le fait qu'un malade puisse bénéficier même de la chimiothérapie de l'agent alkylant en l'absence de méthylation du promoteur de MGMT, l'analyse multivariante randomisée lors d'une phase II précédente a montré incontestablement que le statut de MGMT était le facteur pronostique indépendant le plus fort pour les malades traités avec Temodal et radiothérapie simultanée et le prophète principal pour un avantage de traitement avec cette chimio-thérapie combinée. C'est donc seulement logique de réserver la chimiothérapie des agents alkylmants aux malades qui peuvent en obtenir un avantage. Plutôt que de gaspiller du temps et des ressources sur un traitement avec seulement une petite chance pour un avantage mesurable, des stratégies alternatives pour les malades avec promoteur MGMT non méthylé, ont besoin d'être développées. En tout cas, la méthylation du promoteur de MGMT chez les malades qui reçoivent la chimiothérapie de l'agent alkylant est un tel facteur pronostique fort. L'analyse du statut MGMT est exigée pour analyser suffisamment les essais cliniques de gliomes malins.

Les Drs Friedman et Maxwell conviennent qu'un agent cytotoxique seul en monothérapie a rarement un impact thérapeutique majeur et des traitements de combinaison doivent être développés. Nous sommes d'accord tout à fait avec cette conclusion. Dans notre essai de Temodal pour glioblastome récemment diagnostiqué, cet agent a été combiné avec la radiothérapie et a mené à une amélioration significative de la survie mais pas à la guérison. Une amélioration supplémentaire peut être accomplie par l'addition d'autres agents cytotoxiques ou d'agents à cible. Au dernier congrès de l'ASCO, nous avons présenté nos premiers résultats avec l'addition de Cilengitide, un inhibiteur d'Intégrine à la radio-chimiothérapie de Temodal. L'importance du statut de MGMT a été confirmée, suggérant que des stratégies séparées d'après ce marqueur moléculaire peuvent être appropriées (rappel de l'étude : Au total, 34/52 patients (65,4%) étaient en survie progression libre à 6 mois. Les patients avec méthylation du promoteur MGMT, 86,5%, étaient tous en survie progression libre à 6 mois.

Le défi principal dans le développement de régimes de combinaison, comme préconisé par les Drs Friedman et Maxwell, est le manque d'agents actifs avec une efficacité prouvée. Les nouveaux agents avec des résultats prometteurs en essais clinique de phase I/II ne peuvent pas prédire une amélioration attendue dans les résultats tant que ces produits n'ont pas été testés en essais randomisés. Les expériences récentes avec Erlotinib ou Enzastaurin (deux échecs) en sont deux exemples, bien que ces agents, s'ils sont utilisés dans la population patiente adéquate ou en combinaison peuvent avoir des résultats.

L'avis de GFME : la controverse sur l'abandon des alkylants dans le traitement des gliomes de haut grade pour les patients avec la non méthylation du promoteur MGMT (résistance active aux alkylants comme Temodal, BICNU et d'autres ) est née à l'ASCO 2007, ce sont les chinois qui l'ont dit les premiers puis ont modéré ensuite leurs jugements. Pour l'instant le régime standard est valable pour tout le monde quel que soit son statut MGMT , cela peut changer. Mais en dehors des alkylants, les autres agents n'ont pas montré à ce jour une activité comparable. Essayons de trouver une combinaison de remplacement efficace pour ces patients s'ils devaient être exclus. De plus il y a plusieurs façons de déterminer le statut de MGMT, MSP (Methylation specific polymerase chain reaction), RT-PCR (Reverse transcriptase-réaction en chaine par polymérase Polymerase Chain Reaction) et bien d'autres et toutes ne donnent pas le même résultat.

L'article original en anglais :