Le test MGMT des glioblastomes, quand et comment.

Actualité n° 211

Actualité précédente 210

Actualité suivante 212

Auteur : Monika E. Hegi, laboratoire de Biologie de la Tumeur et Génétique, Département de Neurochirurgie, Centre National de Compétence de la Recherche en Oncologie Moléculaire à l'Institut suisse pour la Recherche Expérimentale du Cancer, Université de Lausanne

Une controverse existe sur le programme de traitement optimal de l'alkylant Temodal sur le gliome malin de haut grade et le statut de MGMT, Methylguanine, Méthyltransferase. Cette enzyme est une clé dans la réparation des dégats mortels causés à l'ADN induit par la chimiothérapie de l'agent alkylant, et en l'absence de cette enzyme, les cellules sont plus sensibles au Temodal. Dans le Journal d'Oncologie Clinique, les équipes d'Olivier Chinot La Timone à Marseille rapportent les résultats d'un essai de phase II dans lequel ils étudient le Temodal sur le régime 7/14 jours, précédant la radiothérapie chez 29 malades avec glioblastome inopérable. Le but de ce régime d'administration 7/14 jours a pour but d'augmenter le dosage mensuel de plus de deux fois comparé au dosage standard mensuel 5/28 jours 200mg/m2, pour vaincre la résistance de la tumeur en épuisant les cellules de la tumeur de MGMT. Dans les cellules mononucléaires de sang périphériques, il a été démontré que l'exposition répétée et continue au Temodal épuise les cellules de MGMT, mais il reste à démonter que cela s'applique également aux cellules de tumeur de cerveau.

Les résultats de cette étude sont décevants. La survie médiane est seulement de 6 mois, avec seulement 28% des malades dépassant la 1ère année. Même s'il s'agit d'un groupe pronostique pauvre, force est de constater que ces résultats paraissent inférieurs à ceux obtenus par la thérapie standard, la chimo-radiothérapie concomitante avec Temodal avec une survie médiane de 9 mois rapportée pour les malades avec des tumeurs inopérables. L'équipe d'Olivier Chinot a déterminé l'expression de MGMT chez 25/29 patients par immunohistochimie et ont tenté, avec un raccourci arbitraire, de calculer le pourcentage médian de cellules MGMT positives. Ils ont trouvé une réponse chez 6/11 malades avec une expression MGMT basse, et 1/14 malades avec une haute expression de MGMT.

L'étude accentue encore l'importance de MGMT pour prédire la réponse à la thérapie de l'alkylant. La valeur prophétique de MGMT pour l'avantage de la chimiothérapie par un agent alkylant, nitrosourée ou Temodal, a maintenant été à de maintes reprises démontré. La méthylation du promoteur du gène MGMT a été reconnu pour être un marqueur prophétique de l'avantage d'un traitement avec Temodal. L'examen de la chimiothérapie d'un sous-groupe de malades dans un essai randomisé a montré que l'addition de Temodal a bénéficié seulement aux malades avec un promoteur méthylé de MGMT (MGMT silencieux), alors que la survie totale et la survie progression-libre étaient comparable pour les malades Traité avec Temodal avec un gène MGMT actif traités avec la seule radiothérapie initiale. Basé sur ces données, on peut vouloir conclure que les malades sans méthylation du promoteur MGMT (MGMT actif) ne devraient pas être traités avec la chimiothérapie par agent alkylant. Chez ces malades, le Temodal a une activité marginale et des stratégies alternatives peuvent être meilleures. Cependant, les stratégies alternatives ne sont pas actuellement disponibles à l'extérieur d'essais cliniques. Néanmoins, le traitement de Temodal, bien que généralement bien toléré, comporte des risques de toxicité. Aussi, quelques malades peuvent choisir de renoncer à la dépense pour le Temodal en l'absence d'une méthylation du promoteur MGMT dans les pays sans remboursement pour la chimiothérapie.

En outre, cette analyse a été exécutée rétrospectivement, et bien que très provocateur et suggestif, il exige une future validation. Dans un essai intergroupe progressif piloté par le Groupe d'Oncologie de la radiothérapie et EORTC (RTOG 0525/EORTC 26052-22053), les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué sont stratifiés par méthylation de MGMT avant d'être désigné de façon aléatoire sur un régime de Temodal, 5/28 jours ou 21/28 jours. Pour être éligible à cet essai, les malades ont dû subir au moins la résection partielle de la tumeur, et une partie de la tumeur doit être disponible pour examiner la méthylation du promoteur MGMT. Donc, l'étude d'un essai ne se fait pas seul et pour être effective, elle exige la bonne volonté et la collaboration des neurochirurgiens et pathologistes de beaucoup de sites.

À plusieurs reprises, les investigateurs ont préconisé la détermination de MGMT par immunohistochimie, plus simple, plutôt que MSP, une réaction en chaine de polymérisation spécifique de méthylation (Methylation Specific Polymérase Chain Reaction), de la fonction du gène MGMT. Bien que quelques associations puissent être trouvées par immunohistochemical expression MGMT, cette méthode a beaucoup de défauts. L'expression de MGMT est hétérogène dans les tumeurs, de hauts niveaux de la protéine MGMT peuvent infiltrer des lymphocytes, la microglie, et les vaisseaux sanguin limitant la reproductibilité de la méthode. Plus important, MGMT est enzyme-induite et peut être suractivée après chimiothérapie ou radiothérapie, donc l'expression de la protéine au diagnostic ne peut pas refléter la protéine pendant toute la thérapie. L'essai MSP exige des petites quantités d'ADN qui peut être extrait de tissu tumoral conservé dans les coupes paraffinées conservées ou mieux encore dans les échantillons du tissu cryogénés. Dans le gliome, la présence d'une méthylation sur un allèle de MGMT peut être attribués uniquement aux cellules néoplasiques, indépendant de la contamination du tissu non tumoral. Notre opinion est que la détermination du statut MGMT par MSP devrait être effectuée pour tous les essais cliniques futurs sur les gliomes malins si le traitement inclut l'usage de chimiothérapie avec un agent alkylant. Cette validation de l'usage du test de MGMT ne peut pas encore être considérée pour prise d'une décision clinique à l'extérieur d'un essai clinique.

Il y a un besoin urgent de concevoir des essais séparés et des stratégies de traitement différentes pour les malades avec promoteur du gène MGMT non méthylé que par chimiothérapie alkylante et son remplacement par d'autres agents cytotoxiques qui agissent avec un mécanisme différent d'action, ou ajouter des médicaments pour vaincre la résistance par d'autres moyens comme l'inhibition de MGMT qui répare O6-méthylguanine). Cependant, les malades avec un promoteur méthylé de MGMT (silencieux) sont rarement guéris avec les traitements courants. Comprendre la biologie de la tumeur et la combinaison rationnelle avec les autres agents permettra d'améliorer et de loin le résultat.

Traité convenablement, même sur de petites biopsies du tissu telles que les prélèvements à l'aiguille (1 µL), on peut effectuer des analyses moléculaires du statut MGMT. Cependant, la congélation immédiate est exigée dans ce cas là. Les marqueurs pronostics et prophétiques comme le statut de méthylation du promoteur MGMT, l'identification des délétions des chromosomes 1p et 19q, les surexpressions du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR, pour ne citer que quelques uns peuvent être déterminés avec exactitude et peuvent servir à guider la future thérapie.

L'avis de GFME : vous retrouverez l'essai du Dr. Olivier Chinot et de son équipe ici
Il y a eu un très bon essai sur 47 patients (gliomes III et IV) présenté à l'ASCO 2007 par un autrichien, le Dr. Matthias Preusser sur ce sujet, le 50 ème dossier, c'était sur des grades III et IV mélangés, dommage, traités par radio-chimiothérapie de Temodal. Un groupe longue survie LS à plus de 3 ans, l'autre avec courte survie, CS, moins de 3 ans. MGMT a été analysé par MSP. Leur conclusion, aucune différence importante entre le statut de méthylation dans les deux groupes LS et CS. Le statut de MGMT est un indicateur mais seulement un indicateur pronostic de la réponse au Temodal.
Le Pr. Friedman de Duke a envoyé une lettre à l'éditeur qui a publié cette analyse du Dr. Monica Hegi de Lausanne qui travaille avec le Dr. Stupp, il n'a pas aimé le ton un peu méprisant vis à vis de collègues et ensuite le contenu. Tout en reconnaissant la pauvreté de traitements sur la maladie, on ne peut rien conclure entre MGMT et l'avantage que peut en retirer un patient en terme de survie. Affaire à suivre...

-L'étude du Dr. Matthias Preusser
-La réponse du Pr. Friedman
Référence de l'article en anglais :