Mécanismes d'action de Ramamycine, inhibiteur mTOR, dans les gliomes

Actualité n° 112 du 07/04/2005

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Auteurs : Amy B. Heimberger, Enze Wang, Eric C. McGary, Kenneth R. Hess, Verlene K. Henry, Tadahisa Shono, Zvi Cohen, Joie Gumin, Raymond Sawaya, Charles A. Conrad, et Frederick F. Lang. Centre de la Tumeur et Départements de Neurochirurgie (A.B.H., E.W., V.K.H., T.S., Z.C., J.G., R.S., F.F.L.), Biostatistics (K.R.H.), et Neuro-Oncologie (C.A.C.), L'Université de Texas M.D. Anderson Cancer Centre, Houston, TX 77030,; Hilton Head Centre Médical Régional, Hilton Head, SC 29926 (E.C.M.);

L'efficacité de Rapamycine sur des xénogreffes de gliome insérées dans le cerveau de rat a été démontrée. Cependant, nous ne savions rien du mécanisme d'action de Rapamycine.
Le but de notre étude était d'aller plus loin in vitro et in vico avec Rapamycine, et d'éclairer un profil moléculaire applicable dans un essai clinique, puis d'étudier les mécanismes potentiels d'échec du traitement.
PTEN (Phosphatase et tensin du gène Ten) localisé sur le chromosome 10, régulateur négatif de la voie de signalisation P13K/AKT est souvent impliqué dans l'évolution maligne des glioblastomes. Nous avons pris des cellules de glioblastome et d'oligodendrogliome U-87 et D-54, avec et sans PTEN. Traité avec Rapamycine au dosage IC50, il y avait une accumulation de cellules en phase de mitose G1, mais une baisse dans la proportion de cellules ayant réussi la phase synthèse S après 24 heures. Tout les gliomes avec les lignes cellulaires testées avaient diminué d'une façon notable malgré l'augmentation de production du facteur de croissance VEGF lorsque celui ci a été cultivé avec Rapamycine, même à doses inférieure au seuil IC50. Après 48 h d'exposition à Rapamycine, le gliome des lignes cellulaires (sauf l'oligodendrogliome avec PTEN nul) a montré une réduction des métalloprotéinases matricielles (MMP) la molécule de l'invasion.

Dans les cellules humaine de glioblastome U-87, MMP-2 était réduite, et dans les cellules D-54, MMP-2 et MMP-9 étaient réduites après traitement avec Rapamycine. Le traitement de xénogreffes sous cutanées en U-87 a conduit à une réduction de la tumeur. L'immunohistochimie des tumeurs U-87 sous-cutanées a montré une réduction de la production de VEGF chez les souris traitées avec Rapamycine. Les zymographies de gélatine ont montré une réduction importante de MMP-2 dans les souris avec xenogreffes sous-cutanées U-87 traitées avec Rapamycine comparé avec des cellules de contrôle traités avec une solution saline. Par contre, le traitement intracerebral établi avec les xenogreffes U-87 n'a pas entrainé de survie médiane augmentée en dépit de l'inhibition du chemin Akt dans les tumeurs. Ainsi, les xenogreffes U-87 ont indiqué que VEGF n'a pas un rôle considérable en intracerebral. Ces conclusions démontrent que les mécanismes opérationnels complexes de Rapamycine contre les gliomes incluant la cytostase, l'anti-VEGF, et l'activité anti invasion sont dépendants de cet emplacement in vivo de la tumeur et a des implications pour un éventuel essai clinique.

Vocabulaire

Les inhibiteurs de mTOR
Parmi les nouveaux traitements en essai avec un nom se terminant par mus, les inhibiteurs  de la kinase mTOR (cible de rapamycin), une enzyme activée par PI3K/Akt. Ce blocus mène à l'arrestation de la division cellulaire en G1. L’inconvénient à long terme du blocage de mTOR est le risque de mycoses buccales et digestives et d’infections.
Parmi ceux-ci
-Sirolimus (Rapamune ou Rapamycine) 
-Everolimus
-Temsirolimus 
-Deforolimus
La rapamycine est un produit bactérien naturel qui peut inhiber mTOR en s'associant à son récepteur intracellulaire FKBP12. Le complexe FKBP12-rapamycine se fixe directement sur le domaine FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR.