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PTEN est un intermédiaire important de la multiplication cellulaire, gène suppresseur de tumeur, un antagoniste de PI3K en 10q23.
PTEN pour Phosphatase and TENsin homolog, est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10. Il code pour une enzyme, une phosphatase antagoniste de PI3K. Sa mutation ou son absence est observée dans de nombreux cancers. C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de façon incontrôlée.
Les médicaments à l'essai
Ce sont des TKI, tyrosine kinase inhibiteurs qui bloquent le passage PI3-K vers AKT
PI-103, inhibiteur de PI3-K
PX-866, inhibiteur de PI3-K, BEZ235
Ou des AKT inhibiteurs
FPA-124, KP372-1
PTEN, déterminant pour le passage PI3-K vers AKT
PI3-k est une voie de signalisation qui est atténuée par l'activité de la phosphatase du suppresseur de tumeur PTEN, absent dans un certain nombre de cancers humains. L'inhibition de PI3-K présente une opportunité d'inhiber un chemin de signalisation majeur dans la survie des cellules cancéreuses en fournissant une activité antitumorale et en augmentant la sensibilité des tumeurs à une grande variété de médicaments. Mais l'utilisation de la Wortmannine, un inhibiteur puissant de PI3-K, un dérivé mycosique déjà essayé a montré une sévère toxicité.
Essai clinique avec l'inhibiteur de PI3-K LY294002
LY294002 dans les gliomes malins, un inhibiteur de PKB/Akt, radiosensibilisateur.
Auteurs : Jean L. Nakamura1, Amelia Karlsson1, Zéros D. Arvold1, Alexander R. Gottschalk1, Russell O. Pieper2, David Stokoe2, 3 et Daphne A. Haas-Kogan1, 2, 4,, Départements d'Oncologie de la Radiation, L'Université de Californie, USA, Centre de Recherche de la Tumeur du cerveau et Neurochirurgie, L'Université de Californie, USA, Centre de la Recherche du cancer, L'Université de Californie, San Francisco, CA, USA, Département d'Oncologie de la Radiation et Centre du Cancer Complet, UCSF, 1600 Divisadero St Suite H 1031, San Francisco, CA 94143, USA,
PI3-k est la voie de signalisation la plus fréquemment activée de façon aberrante dans le glioblastome par mutation ou perte des 3 phosphatases du phospholipide PTEN. Des caractères anormaux de PTEN, il résulte une signalisation peu appropriée aux molécules en aval du cycle, la kinase de la protéine B (PKB/Akt), et la cible mammifère de rapamycine (mTOR). L'activation de PI3-kinase augmente la résistance à l'apoptose induite par les traitements et inversement, l'inhibition de PI3-kinase rehausse la sensibilité des tumeurs à la radiothérapie. Les effets de LY294002, un inhibiteur biochimique de PI3-kinase, sur la réponse à la radiothérapie ont été examinés sur des gliomes avec PTEN muté de la ligne cellulaire MG U251. Des dosages bas de LY294002 ont sensibilisé le gliome malin d'une manière clinique pertinente lors de la radiothérapie. Par contraste avec LY294002, la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, n'a rien apporté en radiosensibilisation. Nous démontrons que parmi les cibles connues multiples de LY294002, PI3-kinase est probablement la molécule responsable de la radiosensibilisation induite par LY294002. En outre, nous avons identifié PKB/Akt comme la molécule en aval qui sert de médiateur pour la cytotoxicité synergétique entre LY294002 et la radiothérapie. Les dérégulations de PI3-K peuvent contribuer à la radiorésistance notable des glioblastomes en inhibant PKB/Akt, une cible excellente pour rehausser la radiosensibilité.
Perte d'hétérozygotie (LOH) de PTEN chez 60% des glioblastomes
Département de Neuro-Oncologie, Université de Texas MD Anderson Cancer Centre, Houston, Texas 77030, USA. dkoul@mdanderson.org
Les gliomes malins sont la tumeur primaire de cerveau du primaire la plus fréquente chez les adultes, et le pronostic pour les malades est pauvre en dépit d'avancées dans le diagnostic et les thérapies standard telles que la chirurgie, la radio chimiothérapie et la chimiothérapie. Les progrès dans le traitement des gliomes dépendent en grande partie de la connaissance de la biologie de ces tumeurs. Les perspectives récentes dans la biologie des gliomes incluent la découverte que les récepteurs TK, tyrosine kinase et les voies de signalisation jouent un rôle important dans l'initiation et l'entretien de la tumeur. L'activité importante de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), un chemin de signalisation de la multiplication cellulaire résultent le plus souvent de modifications génétiques de son antagoniste, PTEN, un gène suppresseur de tumeur sur le bras long du chromosome 10, 10q23. La perte d'hétérozygotie, LOH, la mutation et la méthylation ont été identifiés dans au moins 60% des glioblastomes. La perte de fonction PTEN par mutation ou LOH correspond avec une survie pauvre dans les astrocytomes anaplasiques et le glioblastome, suggérant que PTEN joue un rôle majeur dans le résultat patient. De façon intéressante, l'amplification du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le contexte de perte d'hétérozygotie de PTEN provoque chez la souris un envahissement des gliomes de façon semblable au glioblastome humain. Cela démontre l'importance de PTEN dans la progression des gliomes et fournit une raison pour évaluer l'efficacité de viser PTEN dans les glioblastomes.
LOH, perte d'hétérozygotiede PTEN
Dans un hétérozygote, c'est la perte de l'un des deux allèles à un ou plusieurs loci dans une lignée cellulaire des cellules cancéreuses ou la perte du chromosome, lors de la mitose par suppression ou crossing-over. La perte d'hétérozygotie, LOH, est la perte de la contribution d'un des deux chromosomes parent. LOH peut arriver de plusieurs façons, effacement, conversion, recombinaison ou perte du chromosome. Il y a parfois duplication du chromosome restant, on le voit souvent dans les cancers lors de l'absence d'un gène suppresseur de tumeur dans la région perdue. Toutefois, de nombreuses personnes vivent en bonne santé avec une telle perte, car il ya encore un gène fonctionnel sur l'autre chromosome de la paire de chromosomes. En revanche, les autres copies du gène suppresseur de tumeur peuvent être inactivées par une mutation ponctuelle, sans possibilité de conserver le gène suppresseur pour protéger le corps.