Les protéines métalloprotéases MMPs, des acteurs majeurs

Les protéines métalloprotéases
Les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont des protéases, enzymes protéolytiques caractérisées par la présence d’un ion Zn2+ lié à 3 résidus histidine, au niveau de leur site catalytique. Elles ont des rôles dans la modification de la matrice extracellulaire (MEC). Il en existe environ 23 chez l’homme codées par des gènes différents et produites par de nombreux types cellulaires.
MMP-1 – 8 – 13, Collagénase 1, 2 et 3
MMP-2 - 9, Gélatinase A et B
MMP-3 - 10 Stromélysine 1 et 2
MMP-7 - 26 - 11, Matrilysine 1, 2 et 3
MMP-12, Emastase élastase des macrophages
MMP-14 à 17 et 24 – 25
MMP membranaires
MMP-20 Enamélysine
MMP-23CA-MMP
MMP-28 Epilysine

Le rôle des métalloprotéases
Les métalloprotéases peuvent dégrader tous les composants de la matrice extra-cellulaire, et doivent donc être régulées finement. Elles sont en général peu exprimées dans les tissus sains, mais leur expression augmente lors des processus de remodelage tissulaire physiologique ou pathologique sous l’effet de facteurs capables de moduler l’expression de leur gènes (IL-1, TNFα, prostaglandine, lésion cellulaire…). Elles participent à divers phénomènes comme l’angiogenèse, la réparation tissulaire, l’embryogenèse ou encore la cicatrisation cutanée. Les métalloprotéases peuvent également être associées à certaines maladies. Une augmentation trop importante de leur expression et donc une activité protéolytique accrue entraîne des déséquilibres tissulaires tout comme une trop faible expression qui entraîne une accumulation de matrice extra-cellulaire. Elles sont notamment impliquées dans les maladies cardio-vasculaires, digestives tumorales ou chroniques inflammatoires. Lors de l'angiogenèse le vaisseau sanguin est dégradé pour donner naissance à un nouveau vaisseau sanguin en direction de la tumeur.

Collagène et collagénase
Le collagène est une famille de protéines, le plus souvent présente sous forme fibrillaire. Elle est présente dans la matrice extra-cellulaire des organismes humains et animaux. Ces protéines ont pour fonction de conférer aux tissus une résistance mécanique à l'étirement. C'est la protéine la plus abondante dans un organisme humain (également la protéine la plus abondante du règne animal), représentant le quart de la masse protéique. Il est secrété par les cellules des tissus conjonctifs. Contrairement à l’élastine, le collagène est inextensible et résiste bien à la traction. Il existe différents types de collagène selon l'organe considéré. Il est notamment indispensable aux processus de cicatrisation.

Les inhibiteurs des métalloprotéases matricielles.
Les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont des endopeptidases zinc-dépendantes qui dégradent quelques composants de la matrice extracellulaire. Les MMPs dégradent les membranes et la matrice extracellulaire facilitant l'augmentation tumorale son invasion et son extension. L'expression de MMP est augmentée dans la plupart des cancers, y compris les gliomes. Des inhibiteurs, marimastat, metastat, et prinomastat ont été testés contre les gliomes. 

Id4 supprime l'invasion des glioblastome par MMP2 en inactivant la fonction Twist1.

Auteurs : Rahme GJ1, Israël MA, Department de génétique, Geisel School of Medicine, Dartmouth, Hanover,

L'invasion tumorale et l'expression des métalloproteinases de la matrice (MMPs), sont nécessaires pour l'invasion GBM, qui est rehaussé par un inhibiteur d'ADN, (Id) de la famille, Id1, Id2 et Id3 qui peuvent être très exprimés dans les gliomes. Id4 est exprimé dans le GBM à des niveaux plus variables que ces autres membres de famille et nous avons cherché à déterminer son rôle dans l'invasion. Nous avons trouvé, de façon inattendue, que cette invasion a été inhibée dramatiquement dans les cellules qui expriment Id4 par suite une diminution de MMP2, une clef de la protéinase sécrétée pour l'invasion de la tumeur du cerveau. Nous démontrons cet Id4 a diminué l'expression de MMP2 par une interaction inhibitrice directe avec Twist1. De façon importante, nous montrons que l'expression d'Id4 correspond avec la survie des malades avec glioblastome et inversement correspond avec l'expression de MMP2. Ces données suggèrent que les régulations vers le haut de MMP2 qui résulte d'une expression diminuée de Id4 peut contribuer à la morbidité et la mortalité des patients avec GBM.
Pubmed : 24413082

Association du niveau de plasma en MMP2, métalloprotéinase matricielle 2 avec la réponse et la survie chez les malades traités avec Avastin-bevacizumab pour gliome de haut grade récurrent.

Auteurs : Tabouret E1, Boudouresque F, M Barrie, M Matta, Boucard C, Loundou UN, Carpentier UN, M Sanson, Metellus P, Figarella-Branger D, Ouafik L, Chinot O.,

Un marqueur prophétique de l'activité d'Avastin-bevacizumab est un besoin médical qui n'est pas trouvé à ce jour. Nous avons évalué la valeur prophétique de prébiomarqueurs circulant impliquée dans la néoangiogenèse et l'invasion sur les résultats des patients avec un gliome de haut grade traité avec Avastin-bevacizumab.

Méthodes
11 prébiomarqueurs, le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGFR2, le facteur de croissance du fibroblaste de base, la cellule stromale dérivée du facteur 1, le facteur de croissance du placenta, les urokinases, l'activateur plasminogène des urokinases, l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène, les matrices métalloprotéinases 2, 7, et 9; et l'adrénomédulline, en utilisant ELISA, à ligne de base et 2 semaines après l'initiation du bevacizumab dans une cohorte de 26 malades (Cohorte 1). Les corrélations ont été validées dans une cohorte rétrospective séparée (Cohorte 2 ; n = 50) et testées chez des malades de la cohorte traités avec des agents cytotoxiques sans bevacizumab (Cohorte 3 ; n = 34). Les dosages ont été en correspondance avec la réponse objective, la survie sans progression (PFS), et la survie totale (OS).
Résultats
Dans la cohorte 1, un niveau haut de MMP2 à la ligne de base a été associé avec une probabilité de réponse objective de 83,3% contre 15,4% pour MMP2 bas. Dans l'analyse multifactorielle, le niveau de la ligne de base de MMP2 a correspondu avec la PFS et l'OS, comme la baisse de VEGF pour la survie sans progression et la survie totale PFS et OS et MMP9 . Dans la cohorte 2, MMP2, mais pas MMP9, a confirmé sa signification prophétique. Dans la cohorte 3, aucune association n'a été trouvée entre MMP2, MMP9, et le résultat.
Conclusions
Chez les malades avec gliome de haut grade récurrent traités avec bevacizumab, mais pas avec des médicaments cytotoxiques, les hauts niveaux de MMP2 dans le plasma sont associés avec un contrôle prolongé de la tumeur et la survie. MMP2 devrait être testé dans des essais cliniques randomisés pour évaluer, l'efficacité du bevacizumab.

Pubmed : 24327581