GFME actualité 722
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L'inhibition d'un modulateur épigénétique surmonte la chimiorésistance au témozolomide et évite la récidive tumorale du glioblastome chez la souris
Actualité 722 du 6 octobre 2020
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L'original
Auteurs : Byoung-San Moon 1 2 3 4, Mingyang Cai 2, Grace Lee 2, Tong Zhao 5, Xiaofeng Song 6, Steven L Giannotta 1, Frank J Attenello 1, Min Yu 2, Wange Lu 2 5
1-Département de neurochirurgie et.
2-Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research, Keck Department of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, Californie, États-Unis.
3-Division de la thérapeutique et de la biotechnologie, Centre de recherche sur la plateforme de découverte de médicaments, Institut coréen de recherche sur la technologie chimique (KRICT), Daejeon, Corée.
4-Département de biotechnologie, Université nationale de Chonnam, Yeosu, Corée.
5-State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology and College of Life Sciences, Nankai University, Tianjin, China.
6-Département de génie biomédical, Université d'aéronautique et d'astronautique de Nanjing, Nanjing, Chine.
Résumé
L'hétérogénéité du glioblastome multiforme (GBM) entraîne un plus grand nombre de décès que toute autre tumeur cérébrale, malgré la disponibilité d'une chimiothérapie alkylante.
Les cellules souches GBM (GSC) contribuent à la complexité et à la chimiorésistance du glioblastome GBM, mais il reste difficile d'identifier et de cibler les GSC ou les facteurs qui contrôlent leur activité.
Ici, nous avons identifié un sous-ensemble spécifique de GSC et montrons que l'activité de ces cellules est régulée positivement par la stabilisation de la protéine du domaine de liaison méthyle CpG 3 (MBD3). MBD3 se lie à CK1A et à l'ubiquitine ligase BTRCP E3, déclenchant la dégradation de MBD3, suggérant que la modulation de ce circuit pourrait antagoniser la récurrence du glioblastome GBM.
Les souris xénogreffes traitées avec l'activateur CK1A pyrvinium pamoate (Pyr-Pam) ont montré une dégradation accrue de MBD3 dans les cellules exprimant des niveaux élevés de O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) et dans les GSC, surmontant la chimiorésistance au témozolomide. Pyr-Pam a bloqué le recrutement de MBD3 et le complexe répressif de remodelage des nucléosomes et de désacétylase (NuRD) vers les locus géniques associés à la neurogenèse et augmenté l'activité de l'acétyl-histone H3 et la différenciation de la cellule souche GSC.
Conclusion
Nous concluons que la signalisation CK1A / BTRCP / MBD3 / NuRD module l'activation et la malignité des cellules souches GSC, et que le ciblage de cette signalisation pourrait supprimer la prolifération des cellules souches GSC et la récurrence du glioblastome GBM. Pyr-Pam a bloqué le recrutement de MBD3 et le complexe répressif de remodelage des nucléosomes et de désacétylase (NuRD) vers les locus géniques associés à la neurogenèse et augmenté l'activité de l'acétyl-histone H3 et la différenciation de la GSC. Nous concluons que la signalisation CK1A / BTRCP / MBD3 / NuRD module l'activation et la malignité des cellules souches GSC, et que le ciblage de cette signalisation pourrait supprimer la prolifération de GSC et la récurrence du glioblastome GBM.
Pyr-Pam a bloqué le recrutement de MBD3 et le complexe répressif de remodelage des nucléosomes et de désacétylase (NuRD) vers les locus géniques associés à la neurogenèse et augmenté l'activité de l'acétyl-histone H3 et la différenciation de la GSC. Nous concluons que la signalisation CK1A / BTRCP / MBD3 / NuRD module l'activation et la malignité GSC, et que le ciblage de cette signalisation pourrait supprimer la prolifération de GSC et la récurrence du glioblastome.
Mots clés : cancer du cerveau, Thérapie médicamenteuse, Épigénétique, Oncologie, Cellules souches.
Vocabulaire
GSC, glioma stem cell, cellule souche de gliome
Les cellules souches de gliome se dissimulent toujours à la périphérie de la tumeur. Il a été démontré que es cellules souches de gliome (GSC) produisent de l'oxyde nitrique via l'expression de l'oxyde nitrique synthase-2 (NOS2) élevée. Les GSC dépendent de l'activité de NOS2 pour la croissance et la tumorigénicité, en les distinguant des non-GSC et des progéniteurs neuraux normaux.22 sept. 2020
Tout savoir sur les GSC
Pyr-Pam
Le Pyr-Pam ou Pamoato de pirvinio est un médicament portugais indiqué pour le traitement de l'oxyurie, également connue sous le nom d'entérobiose, une infection parasitaire causée par le parasite Enterobius vermicularis .
Ce remède a dans sa composition du pamoate de pyrvinium, un composé à action vermifuge, qui favorise l'épuisement des réserves internes dont le parasite a besoin pour survivre, conduisant ainsi à son élimination.
Pyr-Pam peut être acheté en pharmacie, sur présentation d'une ordonnance.
CK1A, Caséine kinase 1 alpha
La caséine kinase 1 alpha est l'une des isoformes de caséine kinase 1. Son gène, CSNK1A1, est situé sur le chromosome 5 humain.
MBD3, Methyl CPG Binding Domaine 3
La méthylation de l'ADN est la modification majeure des génomes eucaryotes et joue un rôle essentiel dans le développement des mammifères. Les protéines humaines MECP2 , MBD1 , MBD2 , MBD3 et MBD4 comprennent une famille de protéines nucléaires liées par la présence dans chacun d'un domaine de liaison méthyl-CpG (MBD). MBD3 contient également le domaine de la bobine enroulée commun aux trois isoformes MBD3. Le domaine bobiné-bobine, mais pas le domaine MBD, aide à maintenir la pluripotence des cellules souches embryonnaires via le recrutement du complexe répressif polycomb 2 à un sous-ensemble de gènes liés au développement et à l'organogenèse, établissant ainsi une répression transcriptionnelle stable.
L'épigénétique
Epi vient du grec et signifie ce qui succède, en opposition à Ana ce qui précède. 2 jumeaux ont 46 chromosomes identiques mais ils sont différents, c'est épigénétique. On parle d'épicentre d'un tremblement de terre c'est ce qui se passe à la surface et non dans la croûte terrestre l'hypocentre. On farle d'épicentre de la contestation.
Chacune de nos cellules contient l’ensemble de notre patrimoine génétique : 46 chromosomes hérités de nos parents sur lesquels on compte environ 25 000 gènes. Mais si toutes nos cellules contiennent la même information, elles n’en font visiblement pas toutes le même usage : une cellule de la peau ne ressemble en rien à un neurone, une cellule du foie n’a pas les mêmes fonctions qu’une cellule du cœur. De même, deux jumeaux qui partagent le même génome ne sont jamais parfaitement identiques ! Dans ces exemples et dans bien d’autres, la clé du mystère se nomme "épigénétique".
Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une "couche" d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule… ou ne pas l’être. En d’autres termes, l’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles.
BTRCP ou BETA-TRCP humain
Le gène BTRC, situé chez l'homme sur le chromosome 10, code une protéine appelée FBXW1A, βTrCP1, Fbxw1 et hsSlimb, notamment. Il s'agit d'une protéine à boîte F caractérisée par un motif structurel d'une quarantaine de résidus d'acides aminés appelé boîte F.