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Les cellules souches à l'origine des gliomes

Les cellules souches neurales à l'origine des gliomes et autres tumeurs
Les cellules souches neurales sont des cellules souches multipotentes qui peuvent produire aussi bien des neurones, des astrocytes que des oligodendrocytes, mais pas la microglie. Durant l'embryogenèse, ces cellules souches neurales sont situées dans la zone ventriculaire du tube neural. La neurogenèse se poursuit jusqu'à l'adolescence et continue à évoluer durant toute la vie adulte. C'est une cellule souches neurale défectueuse qui a généré une cellule souche de gliome.  

Cellules souches neurales et gliomes
Ces cellules souches neurales qui permettent de produire des neurones toute notre vie ont une relation particulière avec les gliomes. Lorsqu'elles sont saines, elles exercent un effet anti-tumoral et limitent l’expansion de la tumeur. A l'inverse, lorsqu'elles sont dérégulées (malades), elles seraient à l’origine des tumeurs. Tous les gliomes ont donc des parents, une cellule souche neurale malade de la zone sous-ventriculaire.

Cellules souches tumorales 
Si la cellule mère ne bouge pas de place, des cellules filles se trouvent dans la tumeur et représenteraient entre 1 et 5% des cellules tumorales. Ces cellules souches sont très résistantes aux traitements et sont responsables des récidives. Les cellules souches se différencient au contact des cellules et peuvent réparer les cellules nécrosées. C'est l'avenir et un formidable espoir pour les glioblastomes.

C'est quoi une cellule souche ?
L'être humain se développe à partir d'une cellule unique qui se multiplie et forme des cellules souches dites "totipotentes" qui peuvent créer un organisme complet. Puis les cellules forment le blastocyte contenant des cellules souches pluripotentes qui peuvent se différencier en tout type de tissu du corps, ce sont ces cellules que l'on récupère. Lorsque les cellules pluripotentes se spécialisent encore un peu plus, elles deviennent multipotentes et ne créent qu'une seule famille de cellule, les cellules souches neurales sont des cellules pluripotentes, capable de former les cellules gliales astrocytes, ologodendrocytes, cellules épendimaires mais aussi les neurones. Les cellules souches pluripotentes peuvent se différencier en 200 types de cellules humaines.

Cellules embryonnaires ou cellules adultes ?
C'est un match, les cellules embryonnaires l'emportent sur la différentiation car elle peuvent donner tous les tissus mais les transformations des cellules souches adultes est mieux maitrisée. Les cellules souches embryonnaires peuvent se multiplier quasi indéfiniment alors que les cellules adultes ont l'âge de la personne. Les cellules embryonnaires sont plus facile à isoler comparées aux cellules souches adultes mélangées aux autres. Mais les cellules souches obtenues à partir d'un embryon congelé peut ne pas être compatible avec le patient, ce qui n'est pas le cas des cellules souches adultes.

La France et la recherche ?
4 pays sont à la pointe de la recherche, Les Etats-Unis, la Grande-Bretagne, Israel et la Corée du Sud. En France on a toujours les mêmes Marc Peschanski (il a eu une autorisation spéciale) et Roger-Gérard Schwartzenberg qui refusent de s'avouer vaincu. Depuis aout 2005, les chercheurs ont accès aux embryons surnuméraires mais le clonage thérapeutique reste interdit.

Les cellules souches adultes
Les cellules souches adultes sont des cellules particulières, pluripotentes, résiduelles qui persistent chez l'adulte dans les muscles, les os, le cerveau. Elles sont rares, présentes mais mélangées dans les tissus, elles sont non différenciées, tout en l'ayant l'âge de l'adulte, elles sont capables de se reproduire, en donnant deux cellules différentes, l'une identique à elle-même sans modification du phénotype et une seconde qui va débuter un processus de différenciation avec un nouveau phénotype qui lui permettra de remplir son role dans le tissu. Cette cellule souche adulte ne peut réaliser cette opération qu'une cinquantaine de fois en raison d'un déficit de télomérase à chaque division. La cellule fille se différencie en fonction du travail qu'on lui demande et se divisera à son tour pour une cellule encore mieux différenciée et on aboutit à une cellule mature qui remplira parfaitement sa fonction.

La différentiation cellulaire
Toutes les cellules sont égales au départ génétiquement, mais non dans leur phénotype. La différenciation consiste en une perte d'expression des gènes. Le génome humain comprend environ 100 000 gènes, mais une cellule n'en exprime généralement pas plus de 10 000. Les gènes exprimés par une cellule dépendent de son stade de développement et des fonctions à remplir. Les gènes non nécessaires sont inhibés au fur et à mesure de la différentiation. Lorsque la cellule est arrivée à maturité, elle ne se différentie plus et ne se multiplie plus pendant la durée de vie de l'individu. La différenciation est en rapport avec des gènes qui répriment ou expriment d'autres gènes, elle est contrôlée par des protéines particulières les onco-protéines plasmatiques qui ne sont plus plus exprimées après la naissance mais de nouveau en cas de cancer. Une cellule différentiée ne peut se multiplier que par transfert d'un oncogène. A l'inverse, certains agents permettent une différenciation des cellules cancéreuses qui arrêtent de se multiplier. Il existe donc un certain antagonisme entre la différenciation et la multiplication cellulaire.

Cellules souches de gliome et oxyde nitrique NO
Il a été démontré que es cellules souches de gliome (GSC) produisent de l'oxyde nitrique via l'expression de l'oxyde nitrique synthase-2 (NOS2) élevée. Les GSC dépendent de l'activité de NOS2 pour la croissance et la tumorigénicité, en les distinguant des non-GSC et des progéniteurs neuraux normaux. Le profil d'expression génique a identifié de nombreux gènes régulés par NOS2, y compris l'autoantigène-1 (CDA1), une division cellulaire inhibitrice du cycle cellulaire. En outre, une expression élevée de NOS2 est en corrélation avec une diminution de la survie chez les patients atteints de gliome humain, et l'inhibition de NOS2 ralentit la croissance des gliomes dans un modèle intracrânien murin. Ces données fournissent un aperçu de la façon dont les CSS sont mécaniquement distincts de leurs homologues moins tumorigènes, et suggèrent que l'inhibition de NOS2 peut être une approche efficace pour traiter cette maladie dévastatrice.

Cellules souches CSG et progéniture différenciée DGC en diaphonie par la bouchel autocrine BDNF-NTRK2-VGF

La diaphonie entre les cellules souches du glioblastome (CSG) et leur niche de soutien n'est pas bien comprise. Ici, nous avons interrogé la signalisation réciproque entre les cellules souches CSG et leur progéniture différenciée de cellules de glioblastome, les DGC. Nous avons constaté que les DGC accéléraient la croissance tumorale GSC. Les DGC exprimaient préférentiellement le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, le BDNF, alors que les GSC exprimaient le récepteur NTRK2 du DNF. Il y a une expression forcée de BDNF dans la croissance tumorale de GSC augmentée de DGC. Pour déterminer les médiateurs moléculaires de la signalisation paracrine BDNF-NTRK2, nous avons exploité les profils transcriptionnels et épigénétiques des GSC et DGC appariés, révélant l'expression préférentielle de VGF par GSCs, que les modèles tumoraux dérivés de patients ont confirmé. VGF joue un double rôle dans la hiérarchie du glioblastome en promouvant la survie et le stemness de GSC in vitro et in vivo tout en soutenant également la survie de DGC et en induisant la sécrétion de DGC de BDNF. Collectivement, ces données démontrent que les cellules de glioblastome différenciées coopèrent avec les cellules tumorales de type souche via la signalisation paracrine BDNF-NTRK2-VGF pour favoriser la croissance tumorale.

Cellules souches de gliome et niche
Les cellules souches de gliome se trouvent généralement au centre d'une niche, entourées des cellules tumorales. Des chercheurs on étudié leur localisation par rapport à la présence des vaisseaux sanguins environnants, artère, veine, capillaire ou une zone hématopoîétique fabricant les globules sanguins, mais rien de concluant.