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Le parvovirus oncolytique H-1 (virus du rat) pénètre dans les cellules cancéreuses de glioblastome par endocytose médiée par la clathrine
Actualité 723 du 26 octobre 2020
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L'original
Auteurs : Tiago Ferreira 1, Amit Kulkarni 2, Clemens Bretscher 1, Karsten Richter 3, Marcelo Ehrlich 4, Antonio Marchini 1 2
1-Laboratoire d'immunothérapie du virus oncolytique, Centre allemand de recherche sur le cancer, Im Neuenheimer Feld 242, 69120 Heidelberg, Allemagne.
2-Laboratoire d'immuno-thérapeutique du virus oncolytique, Luxembourg Institute of Health, 84 Val Fleuri, L-1526 Luxembourg, Luxembourg.
3-Microscopie électronique des installations centrales, Centre allemand de recherche sur le cancer, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg, Allemagne.
4-Laboratoire de transduction de signaux et de biologie membranaire, École Shumins pour la biomédecine et la recherche sur le cancer, Faculté des sciences de la vie George S. Wise, Université de Tel Aviv, Lux69978 Tel Aviv, Israël.
Résumé
Le protoparvovirus H-1 (H-1PV) est un virus auto-propagatif qui n'est pas pathogène chez l'homme et a des activités oncolytiques et oncosuppressives. H-1PV est le premier membre des Parvoviridaefamille à subir des tests cliniques en tant qu'agent anticancéreux. Les résultats d'essais cliniques chez des patients atteints de glioblastome ou de carcinome pancréatique montrent que le traitement viral est sûr, bien toléré et associé aux premiers signes d'efficacité. La caractérisation du cycle de vie du H-1PV peut aider à améliorer son efficacité et ses résultats cliniques.
Dans cette étude, nous avons étudié la voie d'entrée du H-1PV dans les lignées cellulaires de carcinome cervical HeLa et de gliome NCH125. En utilisant la microscopie électronique et confocale, nous avons détecté des particules de H-1PV dans des fosses et des vésicules recouvertes de clathrine, ce qui prouve que le virus utilise l'endocytose médiée par la clathrine pour l'entrée des cellules. En accord avec ces résultats, nous avons constaté que le blocage de l'endocytose médiée par la clathrine à l'aide d'inhibiteurs spécifiques ou de petits inhibiteurs médiés par l'ARN interférant de son régulateur clé, AP2M1, réduisait considérablement l'entrée de H-1PV. En revanche, nous n'avons trouvé aucune preuve d'entrée virale par endocytose médiée par les cavéoles. Nous montrons également que l'entrée de H-1PV dépend de la dynamine, tandis que le trafic viral se produit des endosomes précoces aux endosomes tardifs, avec un pH acide nécessaire pour une infection productive. Il s'agit de la première étude qui caractérise les voies d'entrée des cellules du H-1PV oncolytique.
Mots clés : Endocytose médiée par la clathrine ; virus oncolytiques ; le protoparvovirus de rongeur H-1PV ; entrée de virus.
Vocabulaire :
Le protoparvovirus de rat H-1PV est non pathogène chez l'homme, se réplique préférentiellement dans les cellules cancéreuses et a des activités oncolytiques et oncosuppressives naturelles. Le virus est capable de tuer les cellules cancéreuses en activant plusieurs voies de mort cellulaire. La mort des cellules cancéreuses médiée par H-1PV est souvent immunogène et déclenche des réponses immunitaires anticancéreuses. L'innocuité et la tolérabilité du traitement par H-1PV ont été démontrées dans des études cliniques précoces chez des patients atteints de gliome et de carcinome pancréatique. Le traitement viral était associé à des signes d'efficacité de substitution, notamment la conversion immunitaire du microenvironnement tumoral, une distribution efficace du virus dans le lit tumoral même après une administration systémique et une amélioration de la survie globale des patients par rapport au témoin historique. Cependant, l'utilisation monothérapeutique du virus n'a pas permis d'éradiquer les tumeurs. Donc, des études supplémentaires sont nécessaires pour améliorer le profil anticancéreux du H-1PV. Dans cette revue, nous décrivons les propriétés anticancéreuses de H-1PV et discutons des efforts récents pour améliorer l'efficacité de H-1PV et, par conséquent, les résultats cliniques des thérapies à base de H-1PV.