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Corrélats immunitaires et génomiques de la réponse à l'immunothérapie anti-PD-1 dans le glioblastome
Actualité 687 du 23 avril 2019
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Article original
Nat Med. 2019 mars; 25 (3): 462-469. doi: 10.1038 / s41591-019-0349-y. 11 février 2019
Corrélats immunitaires et génomiques de la réponse à l'immunothérapie anti-PD-1 dans le glioblastome
Auteurs : Zhao J 1, 2, Chen AX 1, Gartrell RD 3, Silverman AM 3, Aparicio L 1, 2, Chu T 1, 2, Bordbar D 3, Shan D 3, Samanamud J 4, Mahajan A 4, Filip I 1, Orenbuch R 1, Goetz M 5, Yamaguchi JT 6, Cloney M 6, Horbinski C 6, 7, Lukas RV 8, Raizer J 8, Rae AI 9, Yuan J 2, Canoll P 10, Bruce JN 4, Saenger YM 11, Sims P 2, Iwamoto FM 12, Sonabend AM 13, Rabadan R 14, 15. 1 Département de biologie des systèmes, Université Columbia, New York, NY, États-Unis. 2 Département d'informatique biomédicale, Université Columbia, New York, NY, États-Unis. 3 Département de pédiatrie, hématologie / oncologie pédiatrique / SCT, Centre médical Irving de l'Université de Columbia, New York, NY, États-Unis. 4 Département de neurochirurgie, Université Columbia, New York, NY, États-Unis. 5 Département de génie biomédical, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Chapel Hill, NC, États-Unis. 6 Département de chirurgie neurologique, École de médecine Feinberg de l'Université Northwestern, Chicago, IL, États-Unis. 7 Département de pathologie, École de médecine Feinberg de la Northwestern University, Chicago, IL, États-Unis. 8 Département de neurologie, École de médecine Feinberg de la Northwestern University, Chicago, IL, États-Unis. 9 Département de chirurgie neurologique, Université des sciences et de la santé de l'Oregon, Portland, OR, USA. 10 Département de pathologie et de biologie cellulaire, Université Columbia, New York, NY, États-Unis. 11 Département de médecine, hématologie / oncologie, Centre médical Irving de l’Université de Columbia, New York, NY, États-Unis. 12 Département de neurologie, Collège des médecins et chirurgiens, Université Columbia, Centre médical Irving, New York, NY, États-Unis. fi2146@cumc.columbia.edu. 13 Département de chirurgie neurologique, École de médecine Feinberg de l'Université Northwestern, Chicago, IL, États-Unis. Adam.Sonabend@nm.org. 14 Département de biologie des systèmes, Université Columbia, New York, NY, États-Unis. rr2579@cumc.columbia.edu. 15 Département d'informatique biomédicale, Université Columbia, New York, NY, États-Unis. rr2579@cumc.columbia.edu.
Résumé :
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont été efficaces dans plusieurs types de tumeurs. Cependant, leur efficacité a été rare et imprévisible dans les glioblastomes, où moins de 10% des patients présentent des réponses à long terme. Pour comprendre les déterminants moléculaires de la réponse immunothérapeutique dans le glioblastome, nous avons profilé longitudinalement 66 patients, dont 17 répondeurs à long terme, au cours du traitement standard et après le traitement par des inhibiteurs de la PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab). Les analyses génomiques et transcriptomiques ont révélé un enrichissement significatif des mutations de PTEN associé à des signatures d'expression immunosuppressives chez les non-répondeurs, ainsi qu'un enrichissement des modifications de la voie MAPK (PTPN11, BRAF) chez les répondeurs. Les tumeurs réactives étaient également associées à des modèles d'évolution ramifiés depuis l'élimination des néoépitopes, ainsi qu'à des différences de diversité clonale de lymphocytes T et de profils de microenvironnement tumoral. Notre étude montre que la réponse clinique à l'immunothérapie anti-PD-1 dans le glioblastome est associée à des altérations moléculaires spécifiques, à des signatures d'expression immunitaire et à une infiltration immunitaire reflétant l'évolution clonale de la tumeur au cours du traitement.
Mots clés : PTEN, nivolumab, pembrolizumab, MAPK, BRAF, PTPN11, anti PD1DH, PD-L1, reg, vieillissement, biomarqueur, immunosuppression, immunothérapie
Vocabulaire
Pten
C'est un gène suppresseur de tumeur
PTEN pour Phosphatase and TENsin homolog, est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10. Il code pour une enzyme, une phosphatase antagoniste de PI3K. Sa mutation ou son absence est observée dans de nombreux cancers. C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de façon incontrôlée.
Référence
BRAF
BRAF est une protéine qui joue un rôle central dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Cette protéine est mutée dans le mélanome, le cancer du colon, du sein, et des poumons. Toutes les tumeurs ayant une mutation BRAF et certaines ayant une mutation RAS sont sensibles aux médicaments qui inhibent MEK. Des essais cliniques sont actuellement en cours.
Médicaments : Les FTI, inhibiteurs de farnesyl transferase, Ras, Raf, Mek, Erk, Tififarnib (Zarnestra-R11577), Lonafarnib, Sorafenib qui bloque le passage Raf vers Mek. Les médicaments qui inhibent Mek inhibent sélectivement la croissance de tumeurs cancéreuses qui ont une mutation du gène BRAF. Un de ces médicaments, PD0325901 (développé par le laboratoire Pfizer), est maintenant testé chez des patients porteurs d'un mélanome, d'un cancer du colon, du sein, et des poumons et prochainement le glioblastome.
Référence
MAP Kinases ou MAPK
Les MAP-kinases sont des protéine-kinases qui catalysent la phosphorylation des protéines MAP (mitogen activated proteins). On les désigne aussi par le sigle ERK (extracellular signal regulated kinase). MAPK2 ou MEK2 comme MEK1 sont encodés par plusieurs gènes sur les chromosomes 9 and 10. Mek2 is exprimé à un bas niveau dans le cerveau des souris adultes et à un haut niveau dans les autres tissus. Ce bas niveau de Mek2 dans le cerveau contraste avec le haut niveau de Mek1. Mek2 est cependant exprimé à un haut niveai dans le cerveau néonatal. MEK1 and MEK2 sont des tyrosine/thréonine protéines kinases qui par phosphorisation active la voie mitogène MAPK, Ras/Raf/MEK/ERK. Dans 30% des cancer, la voie mitogène MAPK est activée. ERK est activé par des hormones, des cytokines, et des facteurs de croissance et entraine la multiplication cellulaire ou l'arrêt selon son activation. MEK1/ERK module la prolifération et MEK2/ERK module l'arrêt du cycle en G1/S. AZD 2171 et l'AZD 6244 ou l'AZD 6244 sont des inhibiteurs de MEK2.
Référence