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Actualité de la recherche scientifique mondiale 521 sur les glioblastomes




MEK2 est un marqueur pronostique potentiel de la chimiosensibilité au temozolomide chez les malades avec gliome

Actualité n° 521 du 29/07/2015

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Article original Mol Immunol cellulaire. 20 juillet 2015. doi: 10.1038/cmi.2015.46

MEK2 est un marqueur pronostique potentiel de la chimiosensibilité au temozolomide chez les malades avec gliome

Auteurs : Il H1, Yao M2, Zhang W3, Tao B4, Liu F4, Li S5, Dong Y1, Zhang C1, Meng Y1, Li Y1, Hu G1, Luo C1, Zong H2, Lu Y1,. 1Department de Neurochirurgie, Hôpital Changzheng, la seconde a Affilié Hôpital de deuxième Université Médicale Militaire, 415 Route Fengyang, Shangaï 200003, P.R.China. 2Department de Microbiologie, Immunologie et Biologie du Cancer, École de Médecine, Université de Virginia, USA. 3Department d'Hématologie, Hôpital Xinhua, École de Médecine, Shangaï Jiaotong Université, Shangaï, Chine,. 4Department de Neurochirurgie, Hôpital Xinhua, École de Médecine, Shangaï Jiaotong Université, Shangaï, Chine,. 5Department de Pathophysiology, Wannan Collège Médical, 22 Route Wenchang Wuhu 241002, Chine.

Résumé :

Bien que le temozolomide (TMZ) soit la première ligne de chimiothérapeutique pour le glioblastome, ce traitement n'est pas curatif en raison de la résistance au médicament. Pour vaincre la résistance des cellules de glioblastome au TMZ, il est impératif d'identifier des marqueurs pronostiques pour prédire le résultat et développer des agents chimio-sensibilisants. Ici, l'expression des gènes profilant les échantillons TMZ-Résistants et TMZ-Sensibles a été comparé par analyse microarray. MEK2, protéine kinase activée par un agent mitogène était spécifiquement surexprimé dans les cellules de gliome résistantes mais pas dans les cellules de tumeur sensibles ou les tissus non tumoraux. De plus, une analyse complète des données patientes a révélé que le niveau augmenté d'expression de MEK2 a bien correspondu avec le grade du gliome et au pronostic pire en réponse au traitement avec temozolomide TMZ. En outre, la réduction du niveau de MEK2 dans des lignées cellulaires de glioma U251 ou des xénogreffes par inhibition avec un micro-ARN, shRNA a inhibé la prolifération cellulaire et a rehaussé la sensibilité des cellules au traitement de temozolomide. Plus loin l'analyse d'échantillons de tumeurs de malades avec gliome en temps réel avec PCR a montré qu'un niveau élevé de MEK2 était associé avec l'activation de nombreux gènes de résistance au temozolomide. Finalement, les gènes de résistance ont été arrêtés en inhibant MEK2 in vitro, suggérant que le mécanisme de chimio-résistance MEK2-Induite pourrait servir de médiateur par l'activation des gènes de résistance.
Conclusions :

Nos données ont montré que le niveau d'expression de MEK2 pourrait servir non seulement de marqueur pronostique pour la chimiothérapie sur le gliome mais aussi que des inhibiteurs de MEK2 pouvaient être utilisés comme chimio-sensibilisateurs pour pour rehausser l'efficacité du traitement de témozolomide sur les gliomes.

Pubmed : 26189368


Vocabulaire

MAPK2 ou MEK2
MEK2 est un membre de la famille des kinases MAPK kinase. Les MAP-kinases sont des protéine-kinases qui catalysent la phosphorylation des protéines MAP (mitogen activated proteins). On les désigne aussi par le sigle ERK (extracellular signal regulated kinase). MAPK2 ou MEK2 comme MEK1 sont encodés par plusieurs gènes sur les chromosomes 9 and 10. Mek2 is exprimé à un bas niveau dans le cerveau des souris adultes et à un haut niveau dans les autres tissus. Ce bas niveau de Mek2 dans le cerveau contraste avec le haut niveau de Mek1. Mek2 est cependant exprimé à un haut niveai dans le cerveau néonatal. MEK1 and MEK2 sont des tyrosine/thréonine protéines kinases qui par phosphorisation active la voie mitogène MAPK, Ras/Raf/MEK/ERK. Dans 30% des cancer, la voie mitogène MAPK est activée. ERK est activé par des hormones, des cytokines, et des facteurs de croissance et entraine la multiplication cellulaire ou l'arrêt selon son activation. MEK1/ERK module la prolifération et MEK2/ERK module l'arrêt du cycle en G1/S. AZD 2171 et l'AZD 6244 ou l'AZD 6244 sont des inhibiteurs de MEK2.

Phosphorilation, kinases et phosphatases

La phosphorylation correspond à l'ajout d'un groupement phosphate PO43- sur une molécule, prélevé sur une molécule d'ATP (qui devient alors ADP). La phosphorylation est assurée par des enzymes kinases, alors que la réaction inverse, la déphosphorylation (la suppression du groupement phosphate) est réalisée par d'autres enzymes, les phosphatases. La phosphorylation est une modification biologique courante, effectuée sur les protéines ou des petites molécules. La phosphorylation des protéines est une modification post-traductionnelle, qui s'effectue sur des acides aminés particuliers, en général la sérine, la thréonine et la tyrosine et qui permet de réguler leur action biologique.

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