GFME actualité 599
Suite
Identification de l'acide aurintricarboxylique comme un inhibiteur sélectif de la voie de signalisation TWEAK-Fn14 dans les cellules de glioblastome
Actualité n° 599 du 21/01/2017
Actualité précédente 598
Actualité suivante 600
Oncotarget. 17 janvier 2017. doi: 10.18632/oncotarget.14685.
Auteurs : Roos A1, Dhruv HD2, Mathews IT2, Inge LJ3, Tuncali S1, Hartman LK2, Chow D2, Millard N2, Yin HH2, Kloss J4, Loftus JC4, Winkles JA5, Berens ME2, Tran NL1.1Departments of Cancer Biology and Neurosurgery, Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, Arizona 85259, USA. 2Cancer and Cell Biology Division, The Translational Genomics Research Institute, Phoenix, Arizona 85004, USA. 3Norton Thoracic Institute, St Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix, AZ 85004, USA. 4Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, Arizona 85259, USA. 5Department of Surgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
La survie des malades diagnostiqués avec glioblastome (GBM), la forme la plus mortelle des tumeurs de cerveau, est compromise par une invasion locale dans le cerveau sain environnant qui suit la résection chirurgicale complète et contribue à la résistance thérapeutique. Le facteur de nécrose qui induit l'apoptose (TWEAK), un membre de la famille des facteurs de nécrose de la tumeur (TNF) peut stimuler l'invasion cellulaire du gliome et la survie en se liant au facteur de croissance du fibroblaste 14 (Fn14) et une activation subséquente de la transcription du facteur NF-κB. Pour découvrir de petits inhibiteurs qui interrompent la voie TWEAK- Fn14, nous avons utilisé en essai HEK293 construit pour exprimer Fn14 et un NF-κB. En s'aidant de la bibliothèque LOPAC1280 de 1280 de composés actifs, nous avons identifié l'acide aurintricarboxylique (ATA) comme un agent inhibiteur de la voie TWEAK- Fn14- NF-κB de manière dose dépendante, mais pas les voies TNFa-TNFR- NF-κB. Nous avons démontré que ATA a réprimé la migration du gliome induite par TWEAK par inhibition de l'activation de Rac1 mais sans aucun effet sur la viabilité cellulaire ou sur l'expression de Fn14. De plus, le traitement ATA a rehaussé la sensibilité du gliome au temozolomide et activé la mort cellulaire induite par la radiothérapie. En résumé, ce travail montre un usage potentiel pour ce petit inhibiteur de la voie TWEAK- Fn14 qui pourrait être développé comme un nouvel agent thérapeutique prometteur dans le traitement des malades avec glioblastome.
MOTS-CLÉ: TWEAK-Fn14-NF-κB, LOPAC1280, l'acide aurintricarboxylique (ATA)
Pubmed : 28103571
Vocabulaire
NF- kB
NF- kB ou facteur nucléaire kappa Best une protéine de la grande famille des facteurs de transcription impliquée dans la réponse immunitaire et la réponse au stress cellulaire. Cette dernière est associée aux facteurs anti-apoptotiques. En effet son activation par la libération de sa protéine inhibitrice (IKB) déclenche la transcription de gènes anti-apoptotiques dans le noyau. Elle effectue donc un rétrocontrôle négatif de l'apoptose. NF-κB est le pivot des cellules phagocytaires. Il permet de les activer. Il est activé grâce au complexe membranaire CD14-Toll-like receptor au contact d'un PAMP ; par exemple, Toll-like receptor 4 reconnait les LPS bactériens. Le complexe membranaire va en fait permettre la dégradation de IκB qui retient NF-κB dans sa forme inactive. Une fois libéré, il se dirige vers le noyau et permet la transcription de nouveaux gènes
TWEAK- Fn14- NF-κB
TWEAK (pincer) est un facteur de nécrose qui induit l'apoptose. C'est un membre de la famille des facteurs de nécrose TNF. TWEAK induit NF-κB2 p100 et active NF-κB.