GFME actualité 598
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Un inhibiteur de la Nicotinamide Phosphoribosyltransférase sensibilise les cellules de glioblastome au temozolomide en activant la voie ROS/JNK
Actualité n° 598 du 19/01/2017
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Biomed Res Int. 20 décembre 2016;2016:1450843. doi: 10.1155/2016/1450843.
Auteurs : Feng J1, Yan PF1, Zhao HY1, Zhang FC1, Zhao WH1, Feng M1.1Department of Neurosurgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, No. 1277 Jiefang Avenue, Wuhan 430022, China.
Vaincre la résistance au temozolomide (TMZ) est un grand défi dans le traitement du glioblastome. La Nicotinamide Phosphoribosyltransférase (NAMPT) est une enzyme limitante dans la biosynthèse de l'adénine nicotinamide dinucleotide et qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme du cancer. Dans cette étude, nous avons enquêté sur FK866 et CHS828, deux inhibiteurs NAMPT spécifiques, qui pourraient sensibiliser les cellules de glioblastome au temozolomide. De faibles doses de FK866 et CHS828 (5 nM et 10 nM, resp.) n'ont pas diminué considérablement la viabilité cellulaire des cellules de glioblastome U251-MG et T98. Cependant, ces deux inhibiteurs ont augmenté considérablement l'action antitumorale du temozolomide dans ces cellules. Dans les cellules U251-MG, l'administration d'inhibiteurs NAMPT a augmenté l'apoptose induite par le temozolomide TMZ (100 µM) et la libération de LDH des cellules de glioblastome. Les inhibiteurs NAMPT ont rehaussé remarquablement les activités de caspase-1, caspase-3, et caspase-9. De plus, les inhibiteurs NAMPT ont augmenté la production de dérivés réactifs de l'oxygène DRO, (en anglais reactive oxygène species ROS) et le niveau d'anion superoxide mais a réduit l'activité de SOD et la capacité antioxidative globale dans les cellules de glioblastome. Le traitement par inhibiteurs NAMPT a augmenté la phosphorylation de c-Jun et JNK. L'administration d'un inhibiteur JNK SP600125 ou ROS scavenger tocopherol avec le temozolomide et les inhibiteurs NAMPT ont atténué substantiellement la sensibilisation des inhibiteur NAMPT sur l'action antitumorale du temozolomide. Nos données fournissent une valeur potentielle thérapeutique aux inhibiteurs NAMPT combinés avec le temozolomide pour le traitement du glioblastome.
MOTS-CLÉ: Nicotinamide phosphoribosyltransférase, LDH (Lactate désdydrogénase), temozolomide résistance,
Pubmed : 28097126
Vocabulaire
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD)
C'est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Il s'agit d'un dinucléotide, dans la mesure où la molécule est constituée d'un premier nucléotide, dont la base nucléique est l'adénine, uni à un second nucléotide, dont la base est le nicotinamide. Le NAD existe sous une forme oxydée, notée NAD+, et une forme réduite, notée NADH. Le NAD intervient dans le métabolisme comme transporteur d'électrons dans les réactions d'oxydoréduction, le NAD+ comme oxydant et le NADH comme réducteur. Le NAD intervient également dans quelques autres processus cellulaires, notamment certaines modifications post-traductionnelles — ADP-ribosylation — des protéines nouvellement synthétisées. En raison de l'importance de ces fonctions cellulaires, les enzymes impliquées dans le métabolisme du NAD font l'objet de diverses recherches pharmaceutiques.
La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAmPRTase our Nampt) aussi connue sous le nom de pre-B-cell colony-enhancing factor 1 (PBEF1) ou visfatine est une enzyme codée par le gène PBEF1. La protéine est aussi considérée comme une cytokine (PBEF) qui provoque la maturation des lymphocytes B en présence d'IL-7.
Cytokine
Les cytokines (du grec cyto, cellule, et kinos, mouvement) sont des substances synthétisées par les cellules du système immunitaire ou par d'autres cellules ou tissus, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Leur action, par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, peut être paracrine (cellules proches), endocrine (cellules ou tissus distants), juxtacrine (cellules en contact) ou autocrine (sur la cellule productrice ou une cellule proche du même type). Il s'agit de protéines ou de glycoprotéines.
Nicotinamide
La vitamiine PP (pour "préventive de la pellagre") ou nicotinamide est l'une des vitamines vedettes qui fait l'objet du plus grand nombre de publications récentes. Elle aurait des effets bénéfiques sur Alzeimer ou les déclins cognitifs. Elle aurait aussi un rôle antiinflammatoire.
LDH (Lactate désdydrogénase)
Les cellules du Glioblastome (GBM), dérivant majoritairement des astrocytes (cellules gliales du système nerveux central), sont particulières : elles produisent leur énergie d’une manière complexe distribuée entre respiration et glycolyse. En inhibant la LDH on provoque une surchauffe de l’activité mitochondriale qui à terme entraine la mort cellulaire des astrocytes cancéreux