GFME actualité 592
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Axitinib (AG-013736, Inlyta, induit la mort cellulaire sénescence-associée et la nécrose dans des lignées de gliomes en synergie avec l'inhibiteur du proteasome, bortezomib, qui potentialise la cytotoxicité axitinib-induite par p21(Waf/Cip1) de manière dépendante
Actualité n° 592 du 14/12/2016
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Oncogene. 2016 Nov 28. doi: 10.1038/onc.2016.395.
Article original
Axitinib (AG-013736, Inlyta, induit la mort cellulaire sénescence-associée et la nécrose dans des lignées de gliomes en synergie avec l'inhibiteur du proteasome, bortezomib, qui potentialise la cytotoxicité axitinib-induite par p21(Waf/Cip1) de manière dépendante.
Auteurs : Morelli MB1,2, Amantini C3, Nabissi M1, Cardinali C1,2, Santoni M4, Bernardini G2,5, Santoni A2,5, Santoni G1, 1School de Pharmacie, Université de Camerino, Camerino, Italie. 2Department de Médecine Moléculaire, Université Sapienza, Rome, Italie. 3School de Biosciences et Médecine Vétérinaire, Université de Camerino, Camerino, Italie. 4Department d'Oncologie Médicale, Université de Marche Polytechnique, Ancône, Italie. 5I.N.M. Neuromed, Pozzilli, Isernia, Italie.
Le glioblastome est associé avec une survie totale pauvre en dépit des nouvelles avancées des traitements. Les stratégies antiangiogéniques qui ciblent VEGF sont basées sur des inhibiteurs tyrosine-kinase (TKIs) qui font l'objet actuellement de plusieurs recherches dans le traitement des gliomes. Ici nous avons démontré que l'inhibiteur tyrosine kinase TKI axitinib induit une réponse aux dommages de l'ADN, (DDR) caractérisé par la phosphorylation de H2AX et l'activation de la kinase Chk1 qui conduit à l'arrêt du cycle cellulaire en G2/M et de la mitose dans les lignées cellulaires de gliomes U87, T98 et U251. De plus, nous avons découvert que des niveaux accrus de p21(Waf1/Cip1) étaient corrélés avec l'induction de ROS et la mort cellulaire sénescence-associée dans les lignées cellulaires U87 et T98 qui sont revenues après un prétraitement avec le N-acétyl cystéine. Inversement, la lignée cellulaire U251 a montré un phénotype résistant au traitement d'axitinib, manifesté par un arrêt du cycle de mitose mais sans signe de mort. La combinaison d'axitinib avec d'autres thérapies, pour inhiber les voies de signalisation multiples impliquées dans la croissance de la tumeur, peut accroître l'efficacité de ce TKI. Donc, nous avons combiné l'axitinib avec un inhibiteur du protéasome, le bortezomib et analysé le comportement des lignées d'U87 et T98 U251 axitinib-sensibles et axitinib-résistantes. L'exposition combinée était plus efficace pour inhiber de la viabilité cellulaire de toutes les 3 lignées cellulaires, avec des modalités de mort cellulaires différentes. Le règlement de la réponse aux dommages à l'ADN, les protéines du cycle de la cellule, Chk1, H2AX et p21(Waf1/Cip1) ont aussi été étudiées dans ces 3 lignées cellulaires. Ces conclusions fournissent de nouvelles perspectives pour l'usage d'axitinib en combinaison avec le bortezomib pour vaincre la résistance aux thérapies des gliomes.
MOTS-CLÉ: Axitinib, ROS, CHK1, H2AX, p21WAF1/CIP1
Pubmed : 27926485
Un essai clinique est en cours en Belgique
Vocabulaire
Axitinib
Inlyta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du rein avancé (RCC) après échec d'un traitement antérieur par sunitinib ou cytokine.
Réponse aux dommages de l'ADN
Les traitements de chimiothérapie font des dommages à l'ADN pour stopper le cycle cellulaire en mitose et provoquer l'apoptose. Dans le cas du temozolomide, la réponse est variable en raison du gène de résistance MGMT qui répare les dégat de l'ADN.
ROS substance réactives contenant de l'oxygène
La formation de radicaux libres dans l'organisme est constante et indissociable de la vie dans une atmosphère oxydante, mais les excès dépendent de facteurs extérieurs tels que le stress, la fatigue et l'exercice physique intensif, la consommation de tabac, d'alcool, les pollutions atmosphérique, ou encore par des rayons ionisants, tels que les rayons X. Ces sont des peroxides, superoxide, hydroxyl radical, and singlet oxygen.
Les ROS se forment naturellement dans les mitochondries dans le métabolisme où l'oxygène joue un rôle important. Les ROs jouent un rôle important dans la signalisation des cellules et l'homéostasie. Par le stress, , les UV, la chaleur les nuveaux de ROS peuvent devenir dramatiques car il en résulte des dommages aux cellules, le même qu'avec des radiations ionisantes.
CHK1
Le Checkpoint kinase 1, communément appelé Chk1 est une protéine kinase Serine/threonine encodée par le gène CHEK1. Chk1 coordonne la réponse aux dommages à l'ADN, (DDR) et la réponse de la cellule aux checkpoints. L'activation of Chk1 initie les checkpoints de l'arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN et la mort cellulaire pour prévenir les dommages aux cellules dans le cycle cellulaire.
H2AX
H2AX (H2A histone family, member X) est un des nombreux gènes qu encodent pour l'histone H2A. Sa phosphorylation est un marqueur des dommages à l'ADN.
p21WAF1/CIP1 Inhibiteur kinase cycline-dépendante, p21WAF1/CIP1 est un médiateur p53-dépendant de l'arrêt du cycle cellulaire qui joue un rôle important de suppresseur de tumeur dans les cancers. Cependant il a été montré que p21 pouvait aussi être oncogène car il inhibe l'apoptose et peut promouvoir la prolifération cellulaire.