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Les inhibiteurs nouveaux de KDM1A induisent la différenciation et l'apoptose des cellules souches de gliome en activant la voie de la réponse aux protéines mal repliées UPR
Actualité n° 591 du 01/12/2016
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Oncogene. 2016 Nov 28. doi: 10.1038/onc.2016.395.
Article original
Les inhibiteurs nouveaux de KDM1A induisent la différenciation et l'apoptose des cellules souches de gliome en activant la voie de la réponse aux protéines mal repliées UPR
Auteurs : Sareddy GR1, Viswanadhapalli S1, Surapaneni P1, Suzuki T2,3, Brenner A4,5, Vadlamudi RK1,4, 1The Département d'Obstétrique et Gynécologie, Université de Texas Centre de la Science de la Santé à San Antonio, San Antonio, TX, USA. 2Graduate École de Science Médicale, Kyoto Prefectural Université de Médecine, Kyoto, Japon. 3CREST, Science de Japon et Agence de la Technologie (JST), Saitama, Japon. 4Cancer Thérapie et Centre de la Recherche, Université de Texas Centre de la Science de la Santé à San Antonio, San Antonio, TX, USA. 5The Département d'Hématologie et Oncologie, Université de Texas Centre de la Science de la Santé à San Antonio, San Antonio, TX, USA.
Les gliomes contiennent des cellules souches (GSCs) qui jouent un rôle central dans le glioblastome (GBM), son développement et dans la résistance à la radio-chimiothérapie, et leur élimination est critique pour le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Récemment, nous avons montré que la lysine deméthylase KDM1A est surexprimée dans le glioblastome GBM. Dans l'étude présente, nous avons déterminé que KDM1A module les cellules souches GSCs et leur différenciation et nous avons testé l'efficacité de deux inhibiteurs spécifiques à KDM1A (NCL-1 et NCD-38) pour encourager la différenciation et l'apoptose des cellules souches GSCs. L'efficacité des inhibiteurs de KDM1A a été testée sur des cellules souches GSCs isolées de glioblastomes de malades en utilisant un essai in vitro, et un second avec des modèles précliniques orthotopiques in vivo. Nos résultats ont suggéré que KDM1A est très exprimé dans les GSCs et l'inhibition de KDM1A en utilisant un petit ARN a provoqué la différenciation. L'inhibition pharmacologique de KDM1A en utilisant NCL-1 et NCD-38 a réduit considérablement la viabilité cellulaire, la formation des neurosphères et provoqué l'apoptose des GSCs avec aussi un petit effet sur les cellules différenciées. Dans des études précliniques en utilisant des modèles orthotopiques, et les inhibiteurs NCL-1 et NCD-38 la progression de la tumeur commandée par les GSC et la survie des souris ont été réduites considérablement. L'analyse des ARN a montré que les inhibiteurs de KDM1A modulent plusieurs voies en rapport avec les cellules souches, la différenciation et l'apoptose. Les études ont montré que les inhibiteurs de KDM1A induisent l'activation de la voie de réponse de la protéine dépliée (UPR). Ces résultats suggèrent fortement que cibler sélectivement KDM1A en utilisant NCL-1 et NCD-38 est une stratégie thérapeutique prometteuse pour l'élimination des cellules souches GSCs.
MOTS-CLÉ: Histones déacétylase HDAC, CKD5, TSA
Pubmed : 27893719
MOTS-CLÉ: Cellules souches de glioblastome, GSCs, Lysine démétylase KDM1, Inhibiteurs de lysine déméthylase NCL1 et NCD-38,
Vocabulaire
UPR 'réponse aux protéines mal repliées)
Quand le repliement des protéines est inhibé ou qu'il se fait mal, des voies de signalisation sont activées et elles ont pour buts :
- de diminuer la biosynthèse des protéines afin de réduire l'accumulation de ces protéines dans la lumière du RE
- d'augmenter la biosynthèse des protéines chaperonnes
- d'augmenter la biosynthèse des protéines impliquées dans la machinerie de dégradation des protéines associées au RE ("ER-associated degradation" - ERAD)
- d'aider le RE (réticulum endoplasmique) à recouvrer son homéostasie (calcique en particulier)
Cet ensemble de voies de signalisation qui est une réponse adaptative physiologique de la cellule à l'accumulation de protéines mal repliées s'appelle "Unfolded Protein Response" ou UPR.
KDM1A (histone déméthylase, à ne pas confondre avec les histones déacétylase, HDAC)
Lysine-spécifique histone déméthylase 1A (KDM1A) aussi connue sous le nom de lysine (K)-specific déméthylase 1A (LSD1) est une protéine encodée par le gène KDM1A. Cette enzyme joue un role critique dans l'embryogenèse et la différentiation des tissus. KDM1A a été la première histone déméthylase découverte parmi les 30 qui existent.
Histones déacétylases
Une histone désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyl sur la queue N-terminale d'une histone. Leur rôle est l'inverse de celui tenu par les histone acétyltransférases. Les histone désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génétique.