GFME actualité 590
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Actualité de la recherche scientifique
590 sur les glioblastomes
Un inhibiteur d'une nouvelle histone déacétylase, CKD5, a un effet antitumoral fort sur le glioblastome
Actualité n° 590 23/11/2016
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Oncotarget. 10 novembre 2016 Nov 10. doi: 10.18632/oncotarget.13265.
Article original
Un inhibiteur d'une nouvelle histone déacétylase, CKD5, a un effet antitumoral fort sur le glioblastome
Auteurs : Ah Choi S1,2, Ae Kwak P1,2, Parc CK3, Wang KC1,3, Phi JH1,2,3, Yeoun Lee J1,3,4, Sik Lee C5, Lee JH5, Kim SK1,2,3,. 1Division de Neurochirurgie Pédiatrique, Centre de la Neuroscience Clinique Pédiatrique, Séoul l'Hôpital d'Enfants d'Université Nationaux. 2Adolescent Centre du Cancer, Séoul Hôpital du Cancer de l'Université National. 3Department de Neurochirurgie, Séoul Hôpital d'Université National, Séoul, Corée. 4Department d'Anatomie, Séoul Hôpital d'Université National, Séoul, Corée. 5Chong Kun Dang Recherche Institut, Médicaments CKD, que les Gyeonggi Font, Corée.
Il y a eu des efforts soutenus pour améliorer les résultats de survie du glioblastome, mais le pronostic de cette maladie n'a pas beaucoup évolué à ce jour. Les inhibiteurs des histones déacétylases (HDACIs) ont été évalués comme prometteus contre les cancers pou régler la croissance cellulaire, pour l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose dans le glioblastome. Ici, nous avons démontré l'efficacité thérapeutique d'un nouveau pan-HDACI, le 7-ureido-N-hydroxyheptanamide dérivé (CKD5), comparé avec les pan-HDACIs traditionnels tel que l'acide de hydroxamique suberoylanilide (SAHA) et la trichostatine A (TSA), in vitro et in vivo. Comparé avec SAHA et TSA, CKD5 a amélioré la cytotoxicité et provoqué l'apoptose, l'antiprolifération et l'arrêt du cycle cellulaire en G2/M. En outre, CKD5 a réduit considérablement le volume de la tumeur et prolongé la survie in vivo comparé avec TSA, suggérant une amélioré d'efficacité anti cancer et tumeurs parmi les inhibiteurs d'histone HDACIs. Nos résultats démontrent que le nouvel inhibiteur d'histone (HDACI) CKD5 est candidat thérapeutique prometteur pour le glioblastome.
MOTS-CLÉ: Histones déacétylase HDAC, CKD5, TSA
Pubmed : 27852054
MOTS-CLÉ: Histones déacétylase HDAC, CKD5, TSA
Vocabulaire
SAHA
hydroxamique suberoylanilide (SAHA)
Trichostatine A (TSA)
La trichostatine A est un composé organique qui sert comme antibiotique fongicide et sélectivement inhibe les histones déacétylases, des d'enzymes.
TSA inhibe le cycle cellulaire pendant le début de la croissance. TSA peut être utilisé pour modifier l'expression du gène en le perturbant avec le retrait des acétyl des histones (histone déacétylases, HDAC) et par conséquent changer la capacité de transcription de ADN pour accéder aux molécules d'ADN à l'intérieur de la chromatine.
Histones
Les histones forment une variété de protéines, des molécules essentielles aux cellules de l'organisme. Les histones sont localisées dans le noyau des cellules. On distingue 5 classes d'histones : la classe H1, H2A, H2B, H3 et H4. Toutes ces classes d'histone participent, à leur manière, à la structure de la chromatine, une substance servant elle-même à créer les chromosomes. Ces chromosomes portent toutes les informations génétiques d'un individu. En servant à les constituer, les histones font ainsi partie des protéines les plus importantes de l'organisme.
Histiones déacétylases
Une histone désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyl sur la queue N-terminale d'une histone. Leur rôle est l'inverse de celui tenu par les histone acétyltransférases. Les histone désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génétique.
Inhibiteurs d'HDAC
Vorinostat (inhibiteur d'histone déacétylase)
Le vorinostat est un inhibiteur d'histone désacétylase (HDAC) utilisé en cancérologie dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T et en essai clinique.
Panobinostat (Farydak), inhibiteur d'HDAC a déja été essayé avec Avastin sur le glioblastome
Avastin et Panobinostat, essai de phase I, centre Dana Farber Etats-Unis
Le bevacizumab (Avastin) est fréquemment utilisé pour traiter les patients atteints de gliome de haut grade (HGG) récurrents, mais les réponses ne sont généralement pas durables. Panobinostat est un inhibiteur d'histone déacétylase avec des effets anti-néoplasiques et anti-angiogéniques qui peut travailler en synergie avec les inhibiteurs de VEGF. Nous avons effectué une étude de phase I pour évaluer l'innocuité et la tolérance de la combinaison de panobinostat administré par voie orale avec le bevacizumab chez des patients atteints de HGG récurrents. Les patients atteints de HGG récurrent ont été traités sur une conception d'essai de 3+3. Les patients ont reçu du bevacizumab 10 mg / kg toutes les deux semaines en association avec panobinostat oral. La dose de départ de panobinostat était de 20 mg, 3 fois par semaine, hebdomadaire (cohorte 1). En raison de préoccupations pour la thrombopénie avec le schéma posologique hebdomadaire, le protocole a été modifié afin d'examiner un régime toutes les 2 semaines. La cohorte 2 a reçu panobinostat 20 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines, et la cohorte 3 a reçu 30 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines. La toxicité dose-limitante au cours des 30 premiers jours a été utilisée pour déterminer la dose maximale tolérée. 12 patients (âge médian 50 ans, KPS médian 90) avec HGG récurrent ont été inscrits. Une toxicité dose-limitante (TDL) (thrombopénie de grade 3) a été observée dans la cohorte 1. Aucun DLT n'a été observée dans les cohortes 2 et 3. Les toxicités de grade 3 ont été observés chez un patient dans chaque groupe, 1 thrombopénie, 1 hypophosphatémie, 1 hémorragie de l'œsophage, e thrombose veineuse profonde. Il n'y avait pas de niveau 4 ou 5 de toxicité. Il y 3 réponses partielles et 7 avec une maladie stable. Les doses recommandées pour une étude plus approfondie sont de 30 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines, en association avec le bevacizumab 10 mg / kg toutes les 2 semaines. Un essai clinique de phase II dans le HGG récurrent est en cours.