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L'inhibition du récepteur MET, espoir contre la résistance aux thérapies ciblées
Actualité n° 589 13/11/2016
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Bull Cancer. 15 novembre 2016 . pii: S0007-4551(16)30281-8. doi: 10.1016/j.bulcan.2016.10.014.
Article original
L'inhibition du récepteur MET, espoir contre la résistance aux thérapies ciblées
Auteurs : Hochart A1, Leblond P2, Le Bourhis X3, Meignan S4, Tulasne D5, 1Centre Oscar-Lambret, unité tumorigenèse et résistance aux traitements, 3, rue Frédéric-Combemale, 59000 Lille, France,; Université Lille 1, Inserm U908, Plasticité Cellulaire et Cancer (CPAC), SN3, 59000 Lille, France,; De CHU Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59000 Lille, France. Adresse électronique: audrey.hochart@gmail.com. 2Centre Oscar-Lambret, unité tumorigenèse et résistance aux traitements, 3, rue Frédéric-Combemale, 59000 Lille, France,; Université Lille 1, Inserm U908, Plasticité Cellulaire et Cancer (CPAC), SN3, 59000 Lille, France,; Centrez Oscar-Lambret, d'onco-pédiatrie de l'unité, 3, rue Frédéric-Combemale, 59000 Lille, France. 3 Université Lille 1, Inserm U908, Plasticité Cellulaire et Cancer (CPAC), SN3, 59000 Lille, France.
Vaincre la résistance aux traitements reste un problème crucial dans le traitement des cancers et des tumeurs. Pour les malades réfractaires, l'usage d'inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase MET paraît être plein d'espoir. En effet, les mécanismes sous-jacents importants de résistance aux médicaments sont discutés pour l'association d'inhibiteurs MET avec les thérapies visées, ensemble dans le traitement de 1ère ligne pour prévenir une résistance primaire et en traitement de 2ème ligne pour vaincre la résistance acquise. En effet, l'amplification du gène MET est la 2ème altération la plus fréquente observée dans la résistance acquise aux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans les thérapies du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). L'hypoxie, pour sa partie, peut activer la transcription MET et amplifier le facteur de croissance hépatocytaire HGF à la suite d'une activation de MET qui pourrait être impliquée dans l'échappement aux facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Dans les cancers du sein HER2 positifs, l'amplification MET peut conduire aussi des cellules de la tumeur à un échappement thérapeutique en résistance acquise. Finalement, quelques malades avec mélanome BRAF muté ont montré une résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF par sécrétion stromale de HGF (ligand de MET), sécrétion qui résulte de l'activation du récepteur MET. Les données expérimentales mettent en lumière le rôle de MET dans la résistance primaire (1ère ligne) et la résistance acquise (2ème ligne) et encourage des traitements de combinaison avec des inhibiteurs de MET. Dans ce contexte, plusieurs essais cliniques prometteurs sont actuellement en cours dans les nombreux cancers (NSCLC, mélanome, cancer du sein, glioblastome) en utilisant en combinaison avec un traitement les inhibiteurs de MET avec des thérapies ciblées qui visent EGFR, BRAF, VEGF ou HER2. Cette révision résume les avantages potentiels que l'inhibition de MET devrait fournir aux malades avec un cancer réfractaire aux thérapies ciblées.MOTS-CLÉ: MET, EGFR, NSCLC, BRAF, HER2, Thérapies ciblées.
Pubmed : 27863726
Vocabulaire
HGF, facteur de croissance des hépatocytes (cellules du foie) ligand de MET, MET
C'est un agent mitogène des hépatocytes. HGF est produit par les cellules stromales, et stimule la prolifération des cellules épithéliales, la motilité, la morphogenèse et l'angiogenèse dans divers organes par phosphorylation de la tyrosine de son récepteur, c-Met ou HGFR. La neutralisation de HGF conduit à une hypoplasie de nombreux organes, ce qui indique que les signaux HGF sont essentiels pour le développement des organes. HGF endogène est nécessaire pour l'auto réparation des foies blessés, les reins, les poumons et ainsi de suite. Mais HGF exerce aussi des effets protecteurs sur des organes épithéliaux et non épithéliaux (y compris le cœur et le cerveau) via des signaux anti-apoptose et anti-inflammatoires. Dans les tumeurs de cerveau, les concentrations plasmatiques de HGF augmentent de façon significative alors que des inhibiteurs de HGF conduisent à des résultats anti-tumoraux. HGF, HGFR-c-MET, STAT3 font l'objet d'études importantes sur le glioblastome surtout l'équipe du grand centre MD Anderson. Les essais cliniques sur HGF. (06/2012), phase II, Etats-Unis, Europe, France, Bron, Lille, Marseille, Montpellier, Nancy, Paris, Saint-Herblain, Toulouse, double aveugle, placébo, multicentrique, placébo+Avastin versus onartuzumab+Avastin, versus onartuzumab + placebo sur Glioblastome récurrent. Onartuzumab (Metmab) est un inhibiteur de c-Met et de HGF. Avastin est un anti-angiogénique qui inhibe VEGF. Laroche, promoteur de l’essai est le fabricant des deux médicaments.
Le facteur de croissance hépatocytaire HGF sensibilise les tumeurs de cerveau à l'inhibition de la kinase c-Met
Des conclusions autorisent l'identification d'un sous-ensemble de malades qui seront sensibles à une inhibition de c-Met, et propose le pré-traitement par le ligand HGF comme une nouvelle stratégie potentielle pour améliorer l'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinase RTK
Pubmed : 23386689
VEGF le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire
VEGF, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire est une protéine, un polypeptide (NH2 à une extrémité et COOH à l'autre). Elle est émise par la tumeur cérébrale primitive apoxique pour assurer sa vascularisation à partir des vaisseaux sanguins existants et lui permettre de proliférer. VEGF existe sous 4 formes moléculaires de 121, 165, 189 et 206 acides aminés. La plus courte VEGF 121 ne se lie pas à l'héparine péricellulaire. Les plus longues, VEGF 189 et VEGF 206 sont contenues dans les protéoglycanes (héparine sulfate) de la membrane cellulaire, et sont libérées par la plasmine. On retrouve des taux élevés de VEGF dans le sérum de certaines patientes avec cancer du sein ou dans les urines de malades avec cancer de la vessie.
Inhibiteurs de VEGF Tyrosine Kinase
SU5416
Semaxanib, un dérivé du quinolone, est un inhibiteur réversible synthétique de VEGF récepteur 2 et récepteurs PDGF. SU5416 a inhibé l'augmentation des gliomes et a amélioré considérablement la survie chez des rats. Les toxicités étaient la nausée, le mal de tête, et un risque augmenté de thromboses.
Essais cliniques
Une phase I/II a été réalisée pour déterminer la toxicité, et l'efficacité de SU5416. SU5416 a été donné en intraveineuse les jours 1 et 4 chaque semaine pendant 4 semaines. Les doses ont été augmentée de 85 mg/m2 à 340 mg/m2. Ce procès est maintenant fermé et on attend les résultats.
PTK787/ZK-222584
PTK787 (tyrosine de la protéine kinase 787, autrefois CGP-7978) est un composé récemment synthétisé qui appartient à la classe de l'aminophthalazine. C'est un inhibiteur fort et sélectif de VEGF récepteur 2, avec un effet du blocage plus faible sur PDGF tyrosine kinase. Quand PTK787 est combiné avec la radiothérapie on a de bons résultats.
Essais cliniques.