GFME 588
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Actualité de la recherche scientifique
588 sur les glioblastomes
L'inhibition de HDAC2, histone déacétylase 2 supprime la malignité du glioblastome, la prolifération, la migration, et l'invasion des cellules et augmente la sensibilité au temozolomide
Actualité n° 588 13/11/2016
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Cancer Chemother Pharmacol. 10 novembre 2016
Article original
L'inhibition de HDAC2, histone déacétylase 2 supprime la malignité du glioblastome, la prolifération, la migration, et l'invasion des cellules et augmente la sensibilité au temozolomide.
Auteurs : Zhang Z1, Wang Y2, Chen J3, Q3 Ocre, Xie C3, Li C3, Zhan W3, Wang M4,. 1Department de Neurochirurgie, la seconde a Affilié Hôpital d'Université Guangzhou de Médecine Chinoise (Guangdong Province Hôpital de chinois Medical), Route Dade No. 111, District Yuexiu, Guangzhou, 510120, Chine,. zhangzqgz@126.com. 2Blood Centre de Ville Jining, Jining, Shandong, 272000, Chine,. 3Department de Neurochirurgie, la seconde a Affilié Hôpital d'Université Guangzhou de Médecine Chinoise (Guangdong Province Hôpital de chinois Medical), Route Dade No. 111, District Yuexiu, Guangzhou, 510120, Chine,. 4Guangdong 999 Hôpital du Cerveau, Guangzhou, 510510, Chine.
Les histones déacétylases (HDACs) peuvent régler la progression de plusieurs cancers, mais leur rôles dans le glioblastome (GBM) n'est pas bien connu. Notre étude présente a enquêté sur l'expression de plusieurs histones HDACs (HDAC1, 2, 3, 8) des cellules de glioblastome U87, A172, U251, et LN229 et comparé leurs niveaux avec celui normal des cellules d'astrocytes humain (NHA). Il a montré que l'expression de HDAC2 est considérablement au-dessus dans les cellules de glioblastome. Inhiber HDAC2 par un micro ARN, siRNA spécifique peut supprimer in vitro la prolifération, la migration, et l'invasion des cellules de glioblastome GBM U87 ainsi que les cellules A172. En outre, inhiber HDAC2 peut augmenter la sensibilité des cellules de glioblastome GBM au temozolomide (TMZ), la chimiothérapie habituelle contre le glioblastome. Ce peut être considérablement dû à une diminution de si-HDAC qui règle l'ARNm et de l'expression de la protéine MRP1, pendant qu'il n'a aucun effet sur ABCB1 et ABCG2.
La schisandrine B (Sch B), un inhibiteur spécifique de MRP1, peut augmenter en outre la sensibilité du temozolomide TMZ dans HDAC2 dans les cellules de glioblastome. Collectivement, nos données ont révélé que cibler HDAC2 peut supprimer la malignité des cellules de glioblastome et augmenter leur sensibilité au temozolomide par diminution de la protéine MRP1. Il est suggéré que HDAC2 peut être une cible potentielle pour une thérapie sur le glioblastome et améliorer l'efficacité de la chimiothérapie de temozolomide et de la thérapie habituelle.
Pubmed : 27832326
Une étude allemande avait déjà été faite en 2008 sur les HDACs des cellules de glioblastome et semble inconnue de l'étude chinoise.
C'est l'étude 224 du 01/02/2008
Les inhibiteurs d'histone déacétylase (HDACi) ont démontré leur capacité à moduler le cycle cellulaire, à induire l'apoptose (mort cellulaire) et à sensibiliser les cellules tumorales pour les chimiothérapies. Notre étude a démontré que l'acide valproique, un HDACi (VPA) et l'hydroxyurée, un inhibiteur de la réductase du ribonucléotide (HU) potentialisaient l'apoptose dans plusieurs lignées cellulaires de cancer. Cela correspond avec la réduction HU-Induite, des inhibiteurs de l'activité kinase cycline-dépendante (CDKI) que sont p21 et p27, qui servent de médiateurs par le protéasome ou par caspase-3. De plus, nous avons trouvé que cette activation de caspase-3 est nécessaire pour l'apoptose VPA-Induite. Ce qui a été remarquable c'est que p21 et p27 peuvent conférer la résistance contre VPA et HU. Les deux CDKI réagissent réciproquement avec caspase-3 et rivalisent avec d'autres substrats de caspase-3. Le p21 et le p27 peuvent contribuer à la résistance de la chimiothérapie comme des inhibiteurs de l'apoptose. Les effets biologiques de l'acide valproïque VPA et de l'hydroxyurée HU pourraient être obtenus aux concentrations habituelles utilisées dans les protocoles thérapeutiques actuels. L'application combinée de ces deux traitements peut être considérée comme une stratégie potentielle dans le traitement des cancers.
MOTS-CLÉ: Histones déacétylase HDAC1, 2, 3, 8, Cellules de glioblastome U87, A172, U251, LN229, Temozolomide, MRP1,
Vocabulaire
Histones
Les histones forment une variété de protéines, des molécules essentielles aux cellules de l'organisme. Les histones sont localisées dans le noyau des cellules. On distingue 5 classes d'histones : la classe H1, H2A, H2B, H3 et H4. Toutes ces classes d'histone participent, à leur manière, à la structure de la chromatine, une substance servant elle-même à créer les chromosomes. Ces chromosomes portent toutes les informations génétiques d'un individu. En servant à les constituer, les histones font ainsi partie des protéines les plus importantes de l'organisme.
Histiones déacétylases
Une histone désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyl sur la queue N-terminale d'une histone. Leur rôle est l'inverse de celui tenu par les histone acétyltransférases. Les histone désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génétique.
Inhibiteurs d'HDAC
Vorinostat (inhibiteur d'histone déacétylase)
Le vorinostat est un inhibiteur d'histone désacétylase (HDAC) utilisé en cancérologie dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T et en essai clinique.
Panobinostat (Farydak), inhibiteur d'HDAC a déja été essayé avec Avastin sur le glioblastome
Avastin et Panobinostat, essai de phase I, centre Dana Farber Etats-Unis
Le bevacizumab (Avastin) est fréquemment utilisé pour traiter les patients atteints de gliome de haut grade (HGG) récurrents, mais les réponses ne sont généralement pas durables. Panobinostat est un inhibiteur d'histone déacétylase avec des effets anti-néoplasiques et anti-angiogéniques qui peut travailler en synergie avec les inhibiteurs de VEGF. Nous avons effectué une étude de phase I pour évaluer l'innocuité et la tolérance de la combinaison de panobinostat administré par voie orale avec le bevacizumab chez des patients atteints de HGG récurrents. Les patients atteints de HGG récurrent ont été traités sur une conception d'essai de 3+3. Les patients ont reçu du bevacizumab 10 mg / kg toutes les deux semaines en association avec panobinostat oral. La dose de départ de panobinostat était de 20 mg, 3 fois par semaine, hebdomadaire (cohorte 1). En raison de préoccupations pour la thrombopénie avec le schéma posologique hebdomadaire, le protocole a été modifié afin d'examiner un régime toutes les 2 semaines. La cohorte 2 a reçu panobinostat 20 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines, et la cohorte 3 a reçu 30 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines. La toxicité dose-limitante au cours des 30 premiers jours a été utilisée pour déterminer la dose maximale tolérée. 12 patients (âge médian 50 ans, KPS médian 90) avec HGG récurrent ont été inscrits. Une toxicité dose-limitante (TDL) (thrombopénie de grade 3) a été observée dans la cohorte 1. Aucun DLT n'a été observée dans les cohortes 2 et 3. Les toxicités de grade 3 ont été observés chez un patient dans chaque groupe, 1 thrombopénie, 1 hypophosphatémie, 1 hémorragie de l'œsophage, e thrombose veineuse profonde. Il n'y avait pas de niveau 4 ou 5 de toxicité. Il y 3 réponses partielles et 7 avec une maladie stable. Les doses recommandées pour une étude plus approfondie sont de 30 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines, en association avec le bevacizumab 10 mg / kg toutes les 2 semaines. Un essai clinique de phase II dans le HGG récurrent est en cours.
Asco 2014
2020-Eudocia Quant Lee. Panobinostat en combinaison avec bevacizumab pour glioblastome récurrent et gliome anaplasique. Lire
Auteurs : Eudocia Quant Lee, David A. Reardon, David Schiff, Jan Drappatz, Alona Muzikansky, Sean Aaron Grimm, Andrew David Norden, Lakshmi Nayak, Rameen Beroukhim, Mikael L. Rinne, Andrew S. Chi, Tracy Batchelor, Kelly Hempfling, Christine Sceppa McCluskey, Katrina H. Smith, Sarah C. Gaffey, Brendan Wrigley, Jeffrey J. Raizer, Patrick Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Cadence Health Brain Tumor Center, Warrenville, IL; Dana-Farber Cancer institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL
Résumé :
Le bevacizumab est utilisé fréquemment contre les gliomes de haut grade récurrents, mais les réponses ne sont pas généralement durables. Le panobinostat est un inhibiteur de l'histone déacétylase avec un effet anti-neoplasique et l'anti-angiogénique qui sur les gliomes peut travailler en synergie avec le bevacizumab. Nous avons mené un essai multicentrique de phase II de panobinostat + bevacizumab pour des malades avec gliomes de grade III et IV récurrents.
Méthodes :
2 cohortes, l'une avec glioblastome récurrent et l'autre gliome anaplasique récurrent. Les malades ont reçu oralement panobinostat 30 mg 3 x par semaine, toutes les deux semaines, + bevacizumab 10 mg/kg toutes les deux semaines. Le point fondamental était la survie sans progression à 6 mois (PFS6) dans la cohorte glioblastome.
Résultats :
13 des 21 premiers malades avec glioblastome avaient progressé dans les 6 mois, PFS6 était de 30,4% et PFS médian de 5 mois. La survie totale OS médian était de 9 mois. l'Accroissement dans la cohorte des gliomes anaplasiques III a continuée avec 15 malades, PFS6 de 46,67% et PFS médian de 7 mois. OS médian de 17 mois [5, 27]. Le niveau le plus commun des toxicités 3 ou 4, hypophosphatémia (12,5%), thrombocytopénie (12.5%), lymphopénie (8.3%), neutropénia (8.,%), et élévation ALT (8,3%). Dans le bras des grade III, AG, le niveau le plus commun des toxicités 3 ou 4, la thrombocytopénie (20,0%) et l'hypophosphatémie (13,3%).
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Conclusions :
Bien toléré, cet essai de phase II de de panobinostat et bevacizumab dans le glioblastome GBM récurrent n'a pas rencontré de critères suffisants pour continuer à recruter des malades. Cependant, bevacizumab en combinaison avec LBH589 peuvent différer la progression dans une cohorte de gliomes anaplasiques AG récurrents.
Essai supporté par Novartis et Genentech.
Information: NCT00859222 essai clinique.
Schizandrine B
La schizandrine est une huile essentielle extraite du fruit de la schizandra, une plante asiatique.