01/02/2008
GFME n° 224

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Actualité scientifique des glioblastomes


Les inhibiteurs d'histone déacétylase et hydroxyurée modulent le cycle cellulaire et coopèrent pour induire la mort cellulaire.

GFME 01/02/2008 n° 224

Auteurs : O H Krämer, S K Knauer, D Zimmermann, R H Stauber and T Heinzel,Institut de Biochimie et biophysique, Friedrich-Schiller-University Jena, Jena, Allemagne, Oncologie moléculaire et cellulaire, Hôpital universitaire de Mainz, Mainz, Allemagne, Institut de recherche biomédicale, Frankfort, Allemagne
Correspondence : Professor T Heinzel, Institute of Biochemistry and Biophysics, Friedrich-Schiller-University Jena, Philosophenweg 12, Jena 07743, Germany. E-mail: t.heinzel@uni-jena.de; Dr OH Krämer, Institute of Biochemistry and Biophysics, Friedrich-Schiller-University Jena, Jena, Germany. E-mail: Oliver.Kraemer@uni-jena.de

La résistance à la thérapie antitumorale représente un problème majeur pour la gestion des patients en oncologie. Les inhibiteurs d'histone déacétylase (HDACi) ont démontré leur capacité à moduler le cycle cellulaire, à induire l'apoptose (mort cellulaire) et à sensibiliser les cellules tumorales pour les chimiothérapies. Notre étude a démontré que l'acide valproique, un HDACi (VPA) et l'hydroxyurée, un inhibiteur de la réductase du ribonucléotide (HU) potentialisaient l'apoptose dans plusieurs lignées cellulaires de cancer. Cela correspond avec la réduction HU-Induite, des inhibiteurs de l'activité kinase cycline-dépendante (CDKI) que sont p21 et p27, qui servent de médiateurs par le protéasome ou par caspase-3. De plus, nous avons trouvé que cette activation de caspase-3 est nécessaire pour l'apoptose VPA-Induite. Ce qui a été remarquable c'est que p21 et p27 peuvent conférer la résistance contre VPA et HU. Les deux CDKI réagissent réciproquement avec caspase-3 et rivalisent avec d'autres substrats de caspase-3. Le p21 et le p27 peuvent contribuer à la résistance de la chimiothérapie comme des inhibiteurs de l'apoptose. Les effets biologiques de l'acide valproïque VPA et de l'hydroxyurée HU pourraient être obtenus aux concentrations habituelles utilisées dans les protocoles thérapeutiques actuels. L'application combinée de ces deux traitements peut être considérée comme une stratégie potentielle dans le traitement des cancers.

Vocabulaire :
Histone : protéine reliée à l'ADN qui joue un rôle important dans la synthèse des protéines et donc de la division cellulaire.
Cdk : Kinase cycline dépendante, protéine qui utilise l'énergie sous forme ATP, promoteur de la réplication de l'ADN, accélère la multiplication cellulaire.
Cdki : inhibiteur de la kinase cycline dépendante, frein à la multiplication cellulaire
P27 : inhibiteur de CDK, freine la multiplication cellulaire, rôle analogue aux Cdki.
Acide Valproïque : utilisé en anti-épileptique, Dépakine, c'est un HDACi, frein à la multiplication cellulaire.
HDACi connus : Bortezomib, Trichostatine.
Protéasome : complexe enzymatique de protéases situées dans le noyau qui dégrade par protéolyse les cellules anormales, un élément essentiel de la multiplication cellulaire. Les recherches sur l'ubiquitine, le marqueur des protéines à éliminer a donné lieu au prix Nobel 2004, les recherches s'intensifient sur le protéasome.
Caspase : enzyme impliquée dans la mort cellulaire, l'apoptose.
P21 et P37 dans la cellule tumorale : lors de la prolifération d'une cellule tumorale, p27 ne peut pas jouer son rôle normal de frein du cycle, car cette protéine est liée à cdk4 ou cdk6, sans être inhibée pour autant : le frein est là dans le noyau, prêt à agir. Lors de l'inhibition de contact et du repos cellulaire qui s'ensuit, des signaux tel celui du TGFbeta vont conduire à mobiliser la protéine p27 de sa forme de stockage et lui permettre de jouer alors à part entière son rôle de frein du cycle sur cdk2.

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