L'inhibition double d'Ang-2 et des récepteurs du facteur de croissance vasculaire VEGFR normalise les vaisseaux de la tumeur et prolonge la survie dans le glioblastome en modifiant les macrophages

Actualité n° 556 du 07/04/2016

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Article original Proc Natl Acad Sci U S A. 4 avril 2016 pii: 201525349.

L'inhibition double d'Ang-2 et des récepteurs du facteur de croissance vasculaire VEGFR normalise les vaisseaux de la tumeur et prolonge la survie dans le glioblastome en modifiant les macrophages

Auteurs : Peterson TE1, Kirkpatrick ND2, Huang Y2, Farrar CT3, Marijt KA2, Kloepper J2, Datta M4, Amoozgar Z2, Seano G2, Jung K2, Kamoun WS2, Vardam T2, Snuderl M2, Goveia J2, Chatterjee S2, Batista A2, Muzikansky A5, Leow CC6, Xu L2, Batchelor TT7, Duda DG2, Fukumura D8, Jain RK8, 1Edwin L. Steele Laboratoires, Département d'Oncologie de la Radiation, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Boston, MA 02114,; Département de Chimie Biologique et Pharmacologie Moléculaire, Université de Harvard, Boston, MA 02115, 2Edwin L. Steele Laboratoires, Département d'Oncologie de la Radiation, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Boston, MA 02114, 3Athinoula A. Martinos Centre pour Prise d'images Biomédicale, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Charlestown, MA 02129, 4Edwin L. Steele Laboratoires, Département d'Oncologie de la Radiation, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Boston, MA 02114,; Département de Produit chimique et Ingénierie Biologique, Université des Touffes, Medford, MA 02155, 5Biostatistics Centre, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Boston,; MA 02114, 6Department d'Oncologie de la Médecine Translationnelle, MedImmune, Gaithersburg, MD 20878, 7Stephen E. et Catherine Pappas Center pour Neuro-Oncology, Département de Neurologie, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Boston, MA 02114. 8Edwin L. Steele Laboratoires, Département d'Oncologie de la Radiation, Massachusetts Hôpital Général et École de médecine de Harvard, Boston, MA 02114, dai@steele.mgh.harvard.edu jain@steele.mgh.harvard.edu.

Résumé :

Les glioblastomes (GBMs) deviennent assez rapidement réfractaire aux thérapies anti-angiogéniques, anti VEGFR. Nous avions démontré précédemment que la surexpression de l'angiopoiétine-2 (Ang-2) compromettait les avantages des traitements anti récepteur VEGF, (VEGFR) dans un traitement sur un modèle murin de glioblastome GBM et les niveaux d'Ang-2 circulants chez les malades avec glioblastome GBM rebondissent après une baisse initiale après traitement de cediranib, un inhibiteur tyrosine kinase de VEGFR. Ici nous avons cherché à savoir si la double inhibition VEGFR/Ang-2 pouvait améliorer la survie dans deux modèles orthotopiques (xénogreffes dans le cerveau des souris) de glioblastome GBM, Gl261 et U87. La thérapie double avec cediranib (anti VEGFR) et MEDI3617 (anticorps anti Ang-2 a amélioré la survie sur chaque thérapie individuelle en retardant la croissance du modèle avec GI261, en augmentant la nécrose sur le modèle U87, réduisant le fardeau de la tumeur viable de façon efficace. En logique avec leur fonction de modulateur vasculaire, les thérapies doubles ont accru la normalisation morphologique des vaisseaux. La thérapie double a aussi mené à des changements chez les macrophages tumeur-associés (TAMs). L'inhibition du recrutement des TAMs en utilisant un anti-corps inhibiteur du facteur 1 de stimulation de colonie a compromis l'avantage de survie de la thérapie double. Donc, l'inhibition double VEGFR/Ang-2 prolonge la survie de modèles précliniques de glioblastome GBM modèle en réduisant le fardeau de la tumeur, améliorant la normalisation, et en changeant les TAMs. Cette approche peut représenter une stratégie thérapeutique potentielle pour vaincre les limitations des monothérapies anti VEGFR chez les malades avec glioblastome GBM en intégrant les effets complémentaires des traitements anti Ang2 sur les vaisseaux et sur les cellules immunitaires.

Pubmed : 27044097 

MOTS-CLÉS : Glioblastome, thérapie anti-angiogénique, facteur 1 de stimulation de colonie, macrophage, immunité de la tumeur, microenvironment de la tumeur

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Vocabulaire

VEGF le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire 
VEGF, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire est une protéine, un polypeptide (NH2 à une extrémité et COOH à l'autre). Elle est émise par la tumeur cérébrale primitive apoxique pour assurer sa vascularisation à partir des vaisseaux sanguins existants et lui permettre de proliférer. VEGF existe sous 4 formes moléculaires de 121, 165, 189 et 206 acides aminés. La plus courte VEGF 121 ne se lie pas à l'héparine péricellulaire. Les plus longues, VEGF 189 et VEGF 206 sont contenues dans les protéoglycanes (héparine sulfate) de la membrane cellulaire, et sont libérées par la plasmine. On retrouve des taux élevés de VEGF dans le sérum de certaines patientes avec cancer du sein ou dans les urines de malades avec cancer de la vessie. 

Les récepteurs de VEGF
Il y en a trois VEGFR-1/Flt-1 (fms-like tyrosine kinase) VEGF-2/Flk1/KDR (Kinase domain tyrosine kinase), VEGFR-3/Flt-4. VEGF ne se lierait qu'aux VEGFR-1 et 2 des cellules endothéliales des vaisseaux existants. VEGFR-3 n'était responsable que de la lymphangiogenèse ou prolifération lymphatique. Ce sont des récepteurs à activité tyrosine kinase qui une fois activé subissent une auto-phosphorylation et stimulent les voies de transmission du signal. L'interaction entre VEGF et son récepteur nécessite la présence des protéoglycanes notamment l'héparine. On a beaucoup étudié le fonctionnement de ces récepteurs lors du développement embryonnaire mais plusieurs indications suggèrent que les mécanismes qui contrôlent la formation des vaisseaux sanguins ne sont pas les mêmes chez l'embryon et chez l'adulte.

Cediraniv
Cediranib (Recentin, AZD 2171) est un anti-angiogénique, anti VEGFR alors qu'Avastin est un antiangiogénique anti-VEGF. AZD2171 (cediranib) est un inhibiteur oral de VEGFR, un récepteur tyrosine kinase, avec une demi-vie de 20 heures compatible avec un dosage quotidien en une seule fois. Une cible fondamentale d'AZD2171, VEGFR2, est exprimée sur les cellules endothéliales du glioblastome. Nous avons observé la normalisation des vaisseaux tumoraux chez les malades avec glioblastome traités avec des doses journalières d'AZD2171. La normalisation est rapide au début, réversible et est associée avec un allégement de l'oedème du cerveau. 

Medi3617
Anticorps monoclonal IgG1 qui se fixe à Ang2 et interfère dans son intéraction avec son récepteur tyrosine kinase Tie2. Cela lui donne une activité anti-angiogénique.

Tie2 
TIE2 (ou TEK) est, avec le TIE1 l'un des deux récepteurs à l'angiopoïétine. Son gène est le TEK situé sur le chromosome 9. Ce récepteur possède une activité de tyrosine kinase et se lie à l'angiopoïétine. Il est exprimé sur des monocytes qui interviennent dans l'angiogenèse. Stimulé par l'angiopoïétine, ce récepteur, situé sur les cellules souches hématopoïétiques permet la mise au repos de ces dernières et leur fixation au niveau de la moelle osseuse.

Angiopoïétine
Les angiopoiétines sont des protéines qui jouent un rôle imporatnt dans le développemùent vasculaire et l'angiogenèse.