Le Professeur Ahmed Idbaih est l'un des meilleurs spécialistes en France aujourd'hui
(service de neuro-oncologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris)

Pour consulter la vidéo avec le Pr Ahmed Idbaih présentant GlioTex, thérapies expérimentales sur les glioblastomes
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L’année 2012 a été marquée par des avancées majeures en neuro-oncologie tant sur le plan biologique que clinique. Ces avancées significatives ont fait l’objet de plusieurs communications dans des revues et/ou des congrès médico-scientifiques de premier rang (congrès de l’American Society of Clinical Oncology – ASCO® –, de l’European Society for Medical Oncology – ESMO® – et de la Society for Neuro-Oncology – SNO®).
La compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans l’oncogenèse des tumeurs cérébrales est une étape primordiale pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques en neuro-oncologie. Parmi les résultats biologiques les plus marquants de cette année 2012, nous pouvons citer la découverte :

• des mutations du gène ATRX dans les tumeurs astrocytaires ;
• de l’implication des mutations des gènes IDH dans le remodelage de la chromatine ;
• du gène de fusion FGFR-TACC dans les glioblastomes ;
• l’activation de MET comme mécanisme d’échappement à l’inhibition de la voie de signalisation du VEGF ;
• et de la capacité des cellules neurales matures à donner naissance à des cellules souches neurales tumorales sous l’influence d’un stress oncogénique.

Ces découvertes sont d’ores et déjà exploitées dans le cadre d’essais cliniques avec, par exemple, l’association d’un inhibiteur de MET au traitement antiangiogénique.
Parallèlement à ces avancées biologiques, les résultats de plusieurs essais cliniques majeurs ont été communiqués cette année. Certains d’entre eux sont présentés et discutés dans ce numéro spécial par plusieurs spécialistes français fortement impliqués dans la recherche clinique neuro-oncologique. Tout d’abord, les résultats à long terme des essais cliniques de phase III randomisés contrôlés RTOG 9402 et EORTC 26951 ont surpris toute la communauté. En effet, ils ont permis de valider la valeur pronostique et prédictive de la réponse à la chimiothérapie de la codélétion des bras chromosomiques 1p/19q dans les tumeurs oligodendrogliales de grade III. Mais ces 2 essais ont surtout démontré que la chimiothérapie précoce, juste avant ou juste après la radiothérapie (le traitement de référence), permet de quasiment doubler la survie globale des patients souffrant de tumeurs oligodendrogliales de grade III codélétées 1p/19q. Grâce à ces résultats, la neuro-oncologie entre dans l’ère de la médecine personnalisée avec des décisions thérapeutiques en routine qui seront basées, pour chaque patient, sur le profil moléculaire de sa tumeur. Le prochain essai clinique dans ce groupe de tumeurs est en cours d’élaboration.

La place du bévacizumab dans le traitement de première ligne des glioblastomes n’est pas encore parfaitement établie. Les résultats de l'essai clinique de phase II randomisé TEMAVIR et de celui de phase III randomisé AVAglio, qui évaluent l’impact du bévacizumab en première ligne de traitement chez les patients présentant un glioblastome, étaient très attendus cette année :

• les premiers résultats ont été communiqués respectivement aux congrès de l’ESMO® et de la SNO®, et sont discutés ici par les investigateurs principaux ;
• la place du bévacizumab au-delà de la première ligne de traitement a été également explorée dans le cadre d’études rétrospectives, dont une a été présentée au congrès de la SNO® ;
• les sujets âgés souffrant de glioblastomes constituent une population fragile fréquemment exclues des essais cliniques, et l’Association des neuro-oncologues d’expression française (ANOCEF) a été pionnière dans l’évaluation des traitements dans cette population avec les essais RSP et TAG notamment ;
• d’autres équipes, et notamment le réseau allemand, qui ont communiqué les résultats de l’essai de phase III randomisé NOA-08, ont comparé témozolomide à radiothérapie chez les patients âgés souffrant d’astrocytomes de haut grade de malignité.

Les thérapies moléculaires ciblées, qui donnent des résultats extrêmement intéressants dans les tumeurs non neurologiques, commencent également à être évaluées en neuro-oncologie. Ainsi, un essai clinique de phase II non randomisé a évalué le vémurafénib, un inhibiteur de BRAF, combiné à la radiothérapie encéphalique, dans les métastases cérébrales de mélanome.

Parallèlement à l’évaluation des traitements, leurs modalités d’administration sont également étudiées. Un essai clinique de phase II randomisé, communiqué au congrès de la SNO®, a évalué 2 grandes méthodes de contourage des glioblastomes pour la radiothérapie. Ce type d’essai va probablement permettre d’optimiser et d’homogénéiser les pratiques en termes de modalités thérapeutiques. 

Cette année a donc été riche en essais cliniques et en progrès thérapeutiques dans le domaine de la neuro-oncologie. Les prochaines années le seront probablement encore plus, espérons-le. La vision du président de l’ANOCEF, au cœur de la recherche clinique neuro-oncologique, est importante au début de cette nouvelle année pour compléter cette synthèse de l’année 2012 établie par des spécialistes français de la thématique.

Les essais cliniques en cours, en France et en Europe

Tumeurs anaplasiques

• Étude EORTC 26951 : intérêt d’associer une chimiothérapie par PCV à la radiothérapie dans le traitement des tumeurs oligodendrogliales anaplasiques récemment diagnostiquées - résultats actualisés
  Expert : Pr Antoine Carpentier (service de neuro-oncologie, hôpital Avicenne, Bobigny)
• Étude RTOG 9402 : association PCV + radiothérapie dans les tumeurs oligodendrogliales anaplasiques - résultats actualisés
  Expert : Pr Antoine Carpentier (service de neuro-oncologie, hôpital Avicenne, Bobigny)

Glioblastomes

• Étude AVAglio, essai de phase III évaluant l’intérêt d’associer le bévacizumab à la radiothérapie et au témozolomide dans le traitement de première ligne du glioblastome
  Expert : Pr Olivier Chinot (service de neuro-oncologie,CHU de la Timone, Marseille)
• Radiothérapie du glioblastome : comparaison de 2 méthodes de contourage (RTOG versus MD Anderson Cancer Center)
  Expert : Pr Frédéric Dhermain (comité de neuro-oncologie,institut Gustave-Roussy, Villejuif)
• Étude TEMAVIR : intérêt de l’association bévacizumab + chimiothérapie en néo-adjuvant et en adjuvant dans les glioblastomes non résécables
  Expert : Pr Bruno Chauffert (service d’oncologie médicale,CHU d’Amiens-Sud)
• Impact du statut MGMT sur l’efficacité du témozolomide versus radiothérapie chez les patients âgés atteints d’astrocytome malin
  Expert : Dr Florence Laigle-Donadey (service de neurologie Mazarin, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris)

Le projet Pola pour les oligodendrogliomes anaplasiques

Le réseau POLA a été mis en place pour harmoniser, sur le territoire national, la prise en charge de tumeurs cérébrales rares, les oligodendrogliomes anaplasiques, dont le diagnostic est difficile et pour lesquels il n’existe pas de traitement standard.

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Ce réseau POLA est reconnu comme réseau expert national par l’INCa depuis 2009. Il regroupe la quasi-totalité des CHU et Centres de Lutte Contre le Cancer de France.

Grâce à ce dispositif, tout patient, quel que soit son lieu de résidence, va pouvoir bénéficier d’une expertise collégiale de haut-niveau, sans se déplacer. Celle-ci débute par une relecture histologique centralisée, réalisée à Marseille par le Pr D. Figarella-Branger, afin de confirmer le diagnostic et par la réalisation d’une étude moléculaire approfondie, réalisée à Paris dans l’unité UMR 975, afin de déterminer le profil moléculaire de la tumeur.

La décision de traitement sera faite par l’équipe de cancérologie de proximité, selon des recommandations de bonne pratique clinique, orientées par ce profil moléculaire. En parallèle, les prélèvements biologiques (sang, tumeur) sont conservés, après obtention d’un consentement signé des patients et les informations cliniques et radiologiques sont collectées. En effet, le réseau a pour objectif, en parallèle, de développer la recherche, dans tous les domaines (épidémiologie, radiologie, études moléculaires, nouvelles thérapeutiques, toxicité des traitements), sur ces tumeurs afin d’améliorer rapidement nos connaissances sur celles-ci et d’en faire bénéficier directement les patients. Un effort national pour améliorer la prise en charge et développer la recherche sur les tumeurs oligodendrogliales de haut grade :

Le projet « POLA » (Prise en charge des tumeurs oligodendrogliales anaplasiques) est soutenu par l’Institut National du Cancer (INCa). L’ambition de ce projet est d’améliorer la prise en charge des patients quel que soit leur lieu de résidence en permettant  un accès aux études diagnostiques moléculaires les plus modernes, en harmonisant les traitements et en développant la recherche.

Les tumeurs oligodendrogliales de haut grade

Les tumeurs oligodendrogliales de haut grade comportent les oligodendrogliomes anaplasiques et les oligo-astrocytomes ou gliomes mixtes anaplasiques (grade III). En France, ces tumeurs constituent près de 20% des gliomes, ce qui représente environ 600-700 nouveaux cas par an. Elles surviennent généralement chez l’adulte dans la force de l’âge, autour de 40-50 ans.

Ces tumeurs sont hétérogènes et même lorsque le diagnostic d’un sous type de tumeur oligodendrogliale de haut grade est validé, il recouvre des entités moléculaires distinctes.

Les tumeurs qui ont une co-délétion des chromosomes 1p-19q ont un meilleur pronostic que les tumeurs qui n’ont pas cette co-délétion. Malheureusement, ces techniques d’analyse fine ne sont accessibles pour l’instant qu’à une minorité de patients.

Actuellement il y a une très grande hétérogénéité de prise en charge thérapeutique que témoigne l’incertitude des praticiens amenés à prendre en charge  des patients jeunes dont le pronostic varie dans des proportions importantes. Le clinicien est ainsi confronté aux risques d’une thérapie « maximaliste » d’emblée que le patient peut payer par une toxicité accrue ou d’une thérapie « minimaliste » initiale, par exemple chimiothérapie première par temozolomide, qui peut être inappropriée.

Cette hétérogénéité de diagnostic et de prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut grade ont conduit l’ANOCEF (Association des Neuro-Oncologues d’Expression Française) à proposer comme thème national prioritaire l’harmonisation de la prise en charge (diagnostique et thérapeutique) et le développement des recherches sur les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.

Le réseau POLA

13 villes et 27 hôpitaux en France ont décidé depuis octobre 2008 de conjuguer leurs efforts. Deux centres seront référents pour collecter les différents éléments pour mener à bien cette étude : Marseille-La Timone pour la centralisation des données pathologiques et Paris-la Pitié Salpétrière pour les données cliniques et moléculaires.

Les centres participants doivent être dotés de compétences médicales (Neurochirurgiens, Neuropathologistes spécialisés en pathologie tumorale, Neuro-radiologues, Radiothérapeutes), paramédicales (d’infirmières référentes en Neuro-Oncologie, kinésithérapeute, psychologue, neuro-psychologue, diététicienne, technicienne de recherche clinique, assistante sociale, responsable de  l’organisation des soins de support) et techniques (tumorothèque adossée à une base de données recueillant les annotations cliniques, plateforme de biopathologie moléculaire,  unité de recherche clinique labellisée). Ces moyens doivent permettre des évolutions dans les domaines des techniques diagnostiques (critères morphologiques et moléculaires pour la prise en charge) et dans le domaine thérapeutique.

Les missions des centres de référence et de compétence du réseau  « POLA »

1) Améliorer le diagnostic et le traitement des tumeurs oligodendrogliales de haut grade

Lorsque le diagnostic d’une tumeur oligodendrogliale de haut grade est porté dans un des hôpitaux participants, les lames sont envoyées en urgence au centre de référence de Marseille-La Timone pour une relecture systématique qui permet de valider le diagnostic. Un fragment tumoral est également envoyé en urgence au centre de référence Paris-Salpêtrière ou une étude moléculaire approfondie de la tumeur est réalisée.

Ainsi, dans les 3 semaines après l’opération, l’Hôpital ou le patient est pris en charge dispose des conclusions de la relecture microscopique faite à Marseille et de l’étude moléculaire faite à Paris. Ces données permettent de proposer un traitement adapté au type histologique et au profil moléculaire de la tumeur. En effet, les centres participants se sont réunis et se sont mis d’accord pour définir les traitements qui seront proposés aux patients en fonction des sous-types de tumeur.

Le plan de traitement est donc établi de façon collégiale et repose sur les techniques d’analyse les plus modernes, mais il ne nécessite pas de déplacement du malade. Lorsque des essais thérapeutiques sont possibles (essais institutionnels internationaux ou nationaux), ils sont toujours proposés aux patients.
Au décours du traitement, les informations sur le suivi sont régulièrement mises à jour et enregistrées dans une base de données nationale sécurisée (anonymisation des données).

2) Développer la recherche sur les tumeurs oligodendrogliales de haut grade

Parallèlement à l’harmonisation de la prise en charge, la centralisation de ces informations permet de réunir une somme de données qui n’a probablement pas d’équivalent et de développer d’ambitieux projets de recherche ou les principaux laboratoires de recherche du pays (citons par exemple ceux de Paris INSERM U 975, Marseille INSERM U911, Lyon INSERM U 842, laboratoire de biologie des tumeurs de Bordeaux...)  se « partagent la tâche » et collaborent entre eux ainsi qu’avec des centres internationaux. 

Les  5 axes de recherche définis portent sur l’épidémiologie (en lien étroit avec « l’Observatoire des tumeurs primitives du système nerveux central en France » dirigé par l’équipe de Montpellier), la pathologie, la radiologie, les études moléculaire et translationnelles, ainsi que sur la thérapeutique. A titre d’exemple, une étude Française (équipe INSERM U 975) vient de montrer qu’une mutation au codon 132 du gène de l’IDH1 semble être un facteur pronostique majeur indépendant de la co-délétion 1p-19q dans les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.

3) Assurer une activité de recours (deuxième avis) pour les patients pris en charge dans des hôpitaux ne participant pas au réseau POLA et pour les cas particulièrement difficiles

Certains cas posent de très difficiles problèmes et doivent pouvoir faire l’objet d’une réflexion spécifique. 2 niveaux de recours sont prévus à partir de l’automne 2009 :

-Ouverture de la réunion de concertation pluridisciplinaire de Neuro-Oncologie de la Salpêtrière aux demandes de deuxième opinion. Si la discussion se fait sur dossier, la réponse est donnée dans les 2 semaines maximums après réception du dossier (ou des lames si une relecture histologique est nécessaire). En cas de consultation, l’engagement de délai de rendez-vous est d’une semaine pour un nouveau patient et de 2 semaines pour une demande de deuxième avis (après relecture des lames si nécessaire). Les réponses sont transmises immédiatement par mail/ fax ou téléphone suivies d’un courrier de confirmation.
-Organisation d’une réunion de concertation pluridisciplinaire nationale en téléconférence.

4) Assurer la formation et l’information des soignants, des patients et du grand public sur les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.

Les soignants sont informés régulièrement des avancées de la science lors des réunions bi-annuelles de l’ANOCEF qui regroupe tous les professionnels impliqués dans la prise en charge de ces tumeurs.

Mais les patients et le grand public seront aussi informés de façon bi-annuelle de l’état d’avancement du projet POLA et des progrès réalisés dans le monde sur les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.