Centres Pola en France

Amélioration de la prise en charge des patients
L’ambition de ce projet Pola est d’améliorer la prise en charge des patients quel que soit leur lieu de résidence en permettant un accès aux études diagnostiques moléculaires les plus modernes, en harmonisant les traitements et en développant la recherche. Actuellement il existe selon les hôpitaux une très grande hétérogénéité de prise en charge thérapeutique qui témoigne de l’incertitude des praticiens amenés à prendre en charge des patients souvent jeunes et dont le pronostic varie dans des proportions importantes. Le clinicien est souvent confronté aux risques d’une thérapie « maximaliste » d’emblée que le patient peut payer par une toxicité accrue ou d’une thérapie « minimaliste » initiale, par exemple chimiothérapie première par temozolomide, qui peut être inappropriée quand l’évolution tumorale est si explosive qu’elle vient interdire la réalisation d’une radiothérapie de sauvetage. Ce projet bénéficie également d’un soutien très important de la Ligue Nationale contre le Cancer qui permet la réalisation d’études moléculaires très performantes avec de nouveaux matériels pour l'analyse génétique des tumeurs.

Organisation et fonctionnement
27 hôpitaux dans 13 villes ont décidé de mettre en commun leurs compétences et d'harmoniser les traitements des oligodendrogliomes anaplasiques. Ces 13 villes sont Rennes, Caen, Rouen, Paris, NancyDijon, Besançon, Lyon, Bordeaux, Toulouse, Montpellier, Marseille et Nice.

Qu'est-ce que Pola ?
C'est une harmonisation de la prise en charge des malades, une globalisation nationale clinique, radiologique, pathologique et des traitements des patients avec une harmonisation des recherches et la mise en oeuvre des meilleures compétences sur le sujet. Dans une première étape le projet ne concernera que les oligodendrogliomes anaplasique avant d'être étendu aux gliomes mixtes anaplasiques et encore aux glioblastomes à composante oligodendrogliale.

Un centre de référence sur 2 sites
Pour ces 27 hôpitaux qui sont centres de compétence, un centre de référence bi-sites, La Salpêtrière et La Timone. La Timone à Marseille centralisera les données pathologiques et La Salpêtrière à Paris, les données moléculaires.

Toutes les compétences
La relecture des échantillons prélevés sera sytématique et confiée aux meilleurs experts, Le Pr Figarella Branger, La Timone à Marseille et le Dr Karima Mokhtari à La Salpêtrière. Une autre relecture,triannuelle sera confiée à un groupe de 4 experts, le Pr Figarella-Branger, le Dr Mokhtari, le Dr Anne Jouvet de Lyon et Le Dr Uro-Coste de Toulouse. Enfin tous les échantillons seront analysés à La Salpêtrière pour génotypage des tumeurs.

Harmonisation de la prise en charge thérapeutique
Un référentiel de prise en charge a été validé selon l'examen des chromosomes 1p et 19q
Si 1p-19q intacts, intégration dans l'essai clinique de phase III, CATNON de radio-chimiothérapie de Temodal et Temodal adjuvant pour OA avec 1p et 19 q intacts (EORTC Protocol 26053) pour les centres participants déjà à l'essai (Nancy, La Salpêtrière, La Timone, ...) et protocole Stupp pour les centre non participants à cet essai (traitement identique)
Si 1p et 19q délétés, intégration dans l'essai EORTC NCCTG 26081 de radiothérapie seule pour les centres participants et radiothérapie seule pour les centres non participants.
Soutien logistique aux centres de compétences
L'inclusion de patients dans les essais cliniques européens est faible, elle est de l'ordre de 20% pour La Timone et La Salpêtrière, mais de 0% pour les autres hôpitaux, centres de compétence. Pola assurera aux centre de compétence la notoriété pour être retenus dans les groupes de recherches internationaux dont EORT pour l'Europe.
3 semaines de délai
Lorsque le diagnostic d'oligodendrogliome anaplasique est posé par l'un des 11 hôpitaux, centres de compétence au bout de 12 jours, les lames contenant les échantillons sont envoyés à Marseille-La Timone pour relecture et un échantillon congelé est envoyé à La Salpêtrière pour examen moléculaire (génotypage). Au bout de 3 semaines, un traitement adapté au profil génétique de la tumeur est proposé au patient. Pour le patient c'est l'assurance d'un diagnostic sur et d'un traitement adapté.

Génotypage

Dans cet exemple on constate avec la couleur verte (perte) une seule délétion de 19 q (bras long) du Chromosome 19. La perte d'hétérozygotie est la perte du métériel génétique d'un seul parent (allèle). La perte d'homozygotie est la perte du matériel génétique des deux parents identiques. Par contre dans cet exemple le bras court du chromosome 1, 1p est normal. Il n'y a que la délétion 19q et non 1p-19q.

Pola a désormais un site Internet
https://www.onco-occitanie.fr/pro/cancers_rares/tumeurs-oligodendrogliales-de-haut-grade-reseau-pola
Depuis début novembre 2013, Pola a désormais son site où on retrouve les centre participants, les groupes de recherche, les tumeurs prises en charge.

Actualité de Pola au 31/12/2011
Le réseau national « POLA » (Prise en charge des oligodendrogliomes anaplasiques) destiné à la prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut grade (oligodendrogliomes anaplasiques et oligoastrocytomes anaplasiques) est officialisé par l’INCa depuis le 1er janvier 2010 et est désormais pleinement actif. Organisé autour de 33 centres experts (le centre de Colmar a ouvert en décembre 2011), répartis sur l’ensemble du territoire, il permet à tout patient chez lequel ces sous-types de tumeurs sont diagnostiqués de bénéficier à la fois d’une deuxième analyse histologique du prélèvement tumoral et d’une étude moléculaire approfondie grâce au soutien de la Ligue Nationale contre le Cancer. Ainsi, le médecin peut adapter le traitement, au cas par cas, en fonction de ces résultats. Pour les cas difficiles, une réunion de concertation pluridisciplinaire nationale est en place, se déroulant grâce à un système de web-conférence à laquelle tous les centres peuvent participer. Actuellement, plus de 300 patients ont pu bénéficier du réseau. Parallèlement, le réseau a pour mission de développer la recherche sur ces tumeurs rares. Ainsi, l’effort collaboratif national a permis une harmonisation des techniques de diagnostic anatomopathologique de tumeur oligodendrogliale. Un essai thérapeutique français (essai PAVOLA) doit ouvrir en 2012 pour le traitement des tumeurs oligodendrogliales anaplasiques lors de la rechute. Enfin, l’ensemble des informations collectées, à propos de chaque patient, dans une base de donnée informatique anonymisée et sécurisée doit rapidement permettre une meilleure description de ces tumeurs afin d’en préciser davantage le diagnostic, les modalités évolutives et la prise en charge thérapeutique. Ainsi, une mutation du gène CIC récemment décrite dans les oligodendrogliomes anaplasiques est en cours d’analyse dans les tumeurs des patients du réseau POLA. Grâce à la qualité de la base de données, l’implication de ce gène sur le développement de la tumeur et/ou sur la réponse au traitement pourrait être rapidement déterminée.
Développement de la recherche
Parallèlement à l’harmonisation de la prise en charge, la centralisation de ces informations permet de réunir une somme de données qui n’a probablement pas d’équivalent et de développer d’ambitieux projets de recherche ou les principaux laboratoires de recherche du pays (citons par exemple ceux de Paris INSERM U 975, Marseille INSERM U911, Lyon INSERM U 842, laboratoire de biologie des tumeurs de Bordeaux...) se « partagent la tâche » et collaborent entre eux ainsi qu’avec des centres internationaux. Les 5 axes de recherche définis portent sur l’épidémiologie (en lien étroit avec « l’Observatoire des tumeurs primitives du système nerveux central en France » dirigé par l’équipe de Montpellier), la pathologie, la radiologie, les études moléculaire et translationnelles, ainsi que sur la thérapeutique. A titre d’exemple, une étude Française (équipe INSERM U 975) vient de montrer qu’une mutation au codon 132 du gène de l’IDH1 semble être un facteur pronostique majeur indépendant de la co-délétion 1p-19q dans les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.

Un thème prioritaire national
L'hétérogénéité de diagnostic et de prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut grade selon les différents centres ont conduit l’ANOCEF (Association des Neuro-Oncologues d’Expression Française) à proposer comme thème national prioritaire l’harmonisation de la prise en charge (diagnostique et thérapeutique) et le développement des recherches sur les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.

L’essai clinique POLA ouvert au sein du réseau POLA

Suite à la publication en 2012 des résultats à long-terme des essais EORTC  26951 et RTOG 9402, le traitement considéré comme standard des gliomes anaplasiques avec co-délétion 1p19q est la combinaison radiothérapie et chimiothérapie de type PCV (Procarbazine, CCNU, Vincristine).
Cette association thérapeutique permet un allongement significatif de la survie des patients,  avec une survie médiane supérieure à 10 ans.

Le réseau labellisé INCa « tumeurs rares » POLA, pour la prise en charge des tumeurs oligodendrogliales de haut – grade, a pour mission  de favoriser la recherche clinique sur ces tumeurs.  Il s’est intéressé tout particulièrement aux gliomes anaplasiques avec co-délétion 1p19q. En effet, si le doublement de la survie est un résultat particulièrement positif de ces 2 essais, il soulève le problème des troubles cognitifs présentés  par les patients irradiés au niveau cérébral 10 ans plus tôt (et qui concerneraient 2/3 patients de l’essai du RTOG).

L’essai clinique de phase III, randomisé  POLA propose de traiter les patients soit par radiothérapie puis 6 cycles de PCV, soit par 6 cycles de PCV seuls. Son objectif principal est original car consiste en l’évaluation de la survie sans détérioration cognitive, c’est-à-dire que POLA vise à montrer qu’en retardant le traitement par radiothérapie dans cette population de patients (gliomes anaplasiques avec co-délétion 1p19q), on peut améliorer la qualité de vie et préserver une vie à fonctions cognitives respectées sans altérer significativement la survie globale. L’autre originalité de l’essai POLA est d’être multicentrique car disponible dans la quasi-totalité des centres POLA et d’être le seul essai clinique disponible pour ces patients au niveau international.

Pour toute question concernant l’essai POLCA, vous pouvez contacter le Dr Caroline Dehais

Nouvelle n° 576 du 31/08/2016

Impact pronostique de la classification OMS 2016 des gliomes diffus dans la cohorte POLA française.

Résumé :

La nouvelle classification 2016 OMS des gliomes diffus a été raffinée et inclus maintenant des analyses moléculaires codélétion 1p/19q, mutation IDH1/2, et mutation histone H3-K27M. Notre objectif était de répartir la valeur pronostique de cette classification mise à jour 2016 dans la cohorte POLA française. Tous les oligodendrogliomes de haut grade qui ont obtenu la révision pathologique centrale et dont les malades ont été inclus dans la cohorte POLA sur le territoire français ont été reclassé d'après cette nouvelle classification 2016 mise à jour. 1041 malades ont été réanalysés, avec un âge médian à diagnostic de 50,4 ans (gamme 17,1-84,4 ans). En se basant sur la nouvelle classification histomoléculaire, les nouveaux diagnostics étaient : oligodendrogliome anaplasique IDH muté + codélétion 1p/19q (32,5%), astrocytome anaplasique IDH muté sans codélétion (11,0%), astrocytome anaplasique IDH type sauvage (wt IDH) (5,3%), glioblastome IDH muté (17,1%), et glioblastome IDH sauvage wt IDH (33,2%). 6 malades ont présenté une tumeur médiane diffuse, histone H3-K27M mutée. La nouvelle classification OMS 2016 était pronostique pour la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS). Nous n'avons pas trouvé de différences de pronostic entre les grades III et IV de gliomes avec IDH muté + 1p/19q intact et IDH de type sauvage dans les modèles multifactoriels. Parmi les astrocytomes anaplasiques IDH de type sauvage, wt IDH, ceux avec gain du chromosome 7p + perte 10q (55%) avaient une survie sans progression PFS plus courte que les autres. En conclusion, la nouvelle classification OMS 2016 des gliomes diffus présente une grande valeur pronostique. Le grade n'était pas discriminant entre les gliomes de haut grade III et IV.

Pubmed : 27573687

POLA à l'Asco 2019, présentation de plusieurs centres français
Asco 2019
2041-Signature génique de la réponse à la radiothérapie chez les patients présentant des oligodendrogliomes de grade II-III.

Auteur (s): Elizabeth Moyal, Julia Gilhodes, Guillaume Peyraga, Emmanuelle Uro-Coste, Damien Pouessel, Delphine Larrieu-Ciron, Catherine Carpentier, François Ducray, Caroline Dehais, Réseau POLA; Institut Claudius Regaud, IUCT-O, Toulouse, France; ICR-Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; CHU-Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; Institut Universitaire du Cancer, Paris, France; IUCT-O, Toulouse, France; Institut du Cerveau et de La Moelle-Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière, Paris, France; Service de neuro-oncologie, Hôpital Neurologique, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; Assistance Publique - Hôpitaux Universitaires de La Pitié-Salpêtrière, Département de Neuro-Oncologie, Paris, France, Plusieurs centres

Contexte :
Les oligodendrogliomes de grade II et III associent des mutations des gènes 1 ou 2 de l'isocitrate déshydrogénase et la perte chromosomique du bras entier de 1p et 19q et ont un meilleur pronostic que les autres gliomes. Cependant, même si le traitement préféré consiste en une combinaison de radiothérapie (RT) et de chimiothérapie, certains patients répondront moins à ce traitement et rechuteront plus rapidement, en partie à cause d'une hétérogénéité de la réponse à la TR. Dans le but d'identifier les facteurs de réponse à la RT, nous avons analysé les données cliniques et moléculaires de patients présentant un oligodendrogliome de grade II-III exclusivement traité par RT dans la cohorte POLA. 

Les méthodes :
Les profils d'expression génique sur les matrices d'expression d'Affymetrix de patients de la cohorte POLA avec des gliomes co-délétés de grade 1 / 19q de grade II / II traités par RT exclusive ont été utilisés pour identifier un ensemble d'expression génique prédictif de la sensibilité au rayonnement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre le début du traitement et la progression ou le décès. Une approche supervisée avec une régression pénalisée a été appliquée pour sélectionner les prédicteurs les plus informatifs, puis un score de risque a été créé sur la base du prédicteur linéaire donné par le modèle multivariable. 

Résultats :
45 patients correspondaient aux critères de l'étude, avec un âge médian au moment du diagnostic de 45 ans (intervalle de 23 à 64 ans). L'approche supervisée a permis d'identifier un ensemble pronostique composé de trois gènes, notamment la sémaphorine -3C (SEMA3C), la pentraxine neuronale 2 (NPTX2) et le récepteur métabotropique du glutamate 5 (GRM5), impliqué dans la prolifération, la migration et l'inflammation. Le score de risque associé à ces trois gènes était statistiquement associé à la SSP (HR = 2,72, p = 0,00005) et reste significatif après ajustement sur les covariables cliniques: âge du diagnostic, nécrose, prolifération endothéliale et type de chirurgie (chirurgie complète, partielle ou sous-totale) (HRadj = 2,36, p = 0,001). 

Conclusions :
Nous rapportons une signature de score de risque indépendante de trois gènes SEMA3C-NPTX2-GRM5 de la réponse à la radiothérapie chez des patients atteints d'oligodendrogliome, qui met en évidence la réponse hétérogène dans cette population réputée de bon pronostic. Cette signature pourrait aider à déterminer le traitement adapté ainsi que les nouvelles cibles potentielles à traiter.

Les essais cliniques de POLA en cours
- POLCA : Essai de phase III randomisé (PHRC 2013). On cherche à comparer le traitement standard par RT-PCV versus PCV seul sur la survie sans déclin cognitif des oligodendrogliomes anaplasiques avec co-délétion 1p19q. Essai ouvert en septembre 2015. 88 patients (/280 prévus) randomisés dans 21 centres. Le recrutement est conforme aux prévisions. Un amendement est en cours pour lever le critère d’inclusion : co-délétion 1p19q confirmée par le réseau POLA puisque les centres participants sont capables de faire rechercher cette co-délétion par eux même. La 2e modification au protocole est l’arrêt du suivi /3 mois du MOCA et des questionnaires de qualité de vie qui seront désormais réalisés uniquement lors du bilan neuropsychologique annuel. La vigilance de chacun est attirée sur 3 points : contrôle qualité du suivi neuropsychologique assuré par Mme Stéphanie Dornier, Contrôle qualité du traitement de radiothérapie assuré par le GRANOCEF (dont le Dr Loic Feuvret a présenté le déroulement et les conclusions des séances de relectures 2017, Contrôle qualité de la banque tissulaire POLCA assurée par Mme Catherine
Carpentier.

-AGIR : Essai de Phase II, ouvert, (PHRC 2014) avec traitement par Azacitidine, Vidaza®) des
gliomes avec mutation IDH1/2 Récidivant après traitement conventionnel. Critère principal
de jugement : PFS à 6 mois. Malgré des difficultés de financement, cet essai devrait ouvrir en
2018 sur le site de la salpêtriere.

- REVOLUMAB : Immunothérapie avec nivolumab, essai de Phase II, ouvert, (PHRC 2016) pour gliomes de haut-grade avec mutation IDH en récidive. Ouverture prévue en 2018 dans 7 centres (Bordeaux, Lyon, Marseille, Nantes , Paris- Saint Louis, Paris- Salpetrière, Toulouse)

- OLAGLI : Essai de phase II, ouvert, (PRHC interrégional 2017) : Traitement par Olaparib, un anticorps monoclonal utilisé sur le cancer ovarien avec mutation BRCA. Pour les gliomes de haut-grade avec mutation IDH en récidive.
à 6 mois.