GFME ASCO 2019/2041-2050
Les 10 dossiers suivants
Asco 2019
2041-Signature génique de la réponse à la radiothérapie chez les patients présentant des oligodendrogliomes de grade II-III.
Auteur (s): Elizabeth Moyal, Julia Gilhodes, Guillaume Peyraga, Emmanuelle Uro-Coste, Damien Pouessel, Delphine Larrieu-Ciron, Catherine Carpentier, François Ducray, Caroline Dehais, Réseau POLA; Institut Claudius Regaud, IUCT-O, Toulouse, France; ICR-Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; CHU-Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, France; Institut Universitaire du Cancer, Paris, France; IUCT-O, Toulouse, France; Institut du Cerveau et de La Moelle-Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière, Paris, France; Service de neuro-oncologie, Hôpital Neurologique, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; Assistance Publique - Hôpitaux Universitaires de La Pitié-Salpêtrière, Département de Neuro-Oncologie, Paris, France, Plusieurs centre
Contexte :
Les oligodendrogliomes de grade II et III associent des mutations des gènes 1 ou 2 de l'isocitrate déshydrogénase et la perte chromosomique du bras entier de 1p et 19q et ont un meilleur pronostic que les autres gliomes. Cependant, même si le traitement préféré consiste en une combinaison de radiothérapie (RT) et de chimiothérapie, certains patients répondront moins à ce traitement et rechuteront plus rapidement, en partie à cause d'une hétérogénéité de la réponse à la TR. Dans le but d'identifier les facteurs de réponse à la RT, nous avons analysé les données cliniques et moléculaires de patients présentant un oligodendrogliome de grade II-III exclusivement traité par RT dans la cohorte POLA.
Les méthodes :
Les profils d'expression génique sur les matrices d'expression d'Affymetrix de patients de la cohorte POLA avec des gliomes co-délétés de grade 1 / 19q de grade II / II traités par RT exclusive ont été utilisés pour identifier un ensemble d'expression génique prédictif de la sensibilité au rayonnement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre le début du traitement et la progression ou le décès. Une approche supervisée avec une régression pénalisée a été appliquée pour sélectionner les prédicteurs les plus informatifs, puis un score de risque a été créé sur la base du prédicteur linéaire donné par le modèle multivariable.
Résultats :
Quarante-cinq patients correspondaient aux critères de l'étude, avec un âge médian au moment du diagnostic de 45 ans (intervalle de 23 à 64 ans). L'approche supervisée a permis d'identifier un ensemble pronostique composé de trois gènes, notamment la sémaphorine -3C (SEMA3C), la pentraxine neuronale 2 (NPTX2) et le récepteur métabotropique du glutamate 5 (GRM5), impliqué dans la prolifération, la migration et l'inflammation. Le score de risque associé à ces trois gènes était statistiquement associé à la SSP (HR = 2,72, p = 0,00005) et reste significatif après ajustement sur les covariables cliniques: âge du diagnostic, nécrose, prolifération endothéliale et type de chirurgie (chirurgie complète, partielle ou sous-totale) (HRadj = 2,36, p = 0,001).
Conclusions :
Nous rapportons une signature de score de risque indépendante de trois gènes SEMA3C-NPTX2-GRM5 de la réponse à la radiothérapie chez des patients atteints d'oligodendrogliome, qui met en évidence la réponse hétérogène dans cette population réputée de bon pronostic. Cette signature pourrait aider à déterminer le traitement adapté ainsi que les nouvelles cibles potentielles à traiter.
Asco 2019
2042-Qualité de vie liée à la santé (QVLS) sous VERTU: essai de phase II randomisé sur le véliparib (V), la radiothérapie (RT) et le témozolomide (TMZ) portant sur un glioblastome (MGM) non méthylé (MGMT) nouvellement diagnostiqué.
Auteurs):Hao-Wen Sim, Elizabeth Barnes, Zarnie Lwin, Mark Rosenthal, Helen Wheeler, Eng-Siew Koh, Matthew C. Foote, Lauren Fisher, Robyn Leonard, Merryn Hall, John Simes, Mustafa Khasraw; Le Kinghorn Cancer Center, hôpital Saint-Vincent à Sydney, Sydney, Australie; Centre d'essais cliniques du NHMRC, Université de Sydney, Camperdown, NSW, Australie; Département d'oncologie médicale, Brisbane, Queensland, Australie; Le Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australie; Hôpital Royal North Shore, département d'oncologie, St Leonards, Australie; Hôpital de Liverpool, Liverpool, Australie; Hôpital Princess Alexandra, Université du Queensland, Brisbane, Australie; Centre d'essais cliniques du NHMRC, Sydney, Australie; Comité consultatif des consommateurs COGNO, Sydney, Australie; Centre d'essais cliniques du NHMRC, Université de Sydney, Sydney, Australie;
Contexte:
Le procès VERTU (ANZCTR # ACTRN12615000407594) par rapport Bras A (norme de soins) = RT (60Gy / 30 fractions) + TMZ (75 mg / m 2 par jour) , suivie par TMZ (150-200mg / m 2 D1-5) chaque 28 jours pour 6 cycles par rapport au bras B (bras expérimental) = RT (60 Gy / 30 fractions) + V (200 mg de PO BID) suivi de TMZ (150–200 mg / m 2 D1–5) + V (40 mg de PO BID, D1– 7) tous les 28 jours pendant 6 cycles chez les patients atteints de GBM uMGMT nouvellement diagnostiqué. Afin de s'assurer que le véliparib n'était pas associé à un effet indésirable clinique, des évaluations en série de la qualité de vie liée à la santé ont été réalisées à des fins de comparaison comme objectif secondaire.
Les méthodes :
Pts a rempli le questionnaire de base sur la qualité de vie (QLQ-C30) et le module sur le cancer du cerveau (BN20) de l'EORTC toutes les 4 semaines (p) (valeur initiale: w0; simultanée: w4,8; adjuvant: w10,14,18,22,26, 30). En fonction de leur pertinence pour les patients GBM, 5 échelles de qualité de vie (santé globale [GH], fonctionnement physique [PF], fonctionnement social [SF], dysfonctionnement moteur [MD] et déficit de communication [CD]) ont été présélectionnées pour une analyse primaire. Le changement maximal par rapport au score initial (détérioration / amélioration cliniquement pertinente définie par un changement de ≥ 10 points) au cours de la période sans progression et la survie sans détérioration (délai avant détérioration / progression / décès) ont été évalués.
Résultats :
Les caractéristiques des patients étaient bien appariées (bras A: N = 41, âge médian = 62, homme = 68%, ECOG 0 = 66%, résection macroscopique = 88%; bras B: N = 84, âge médian = 60, homme = 70%, ECOG 0 = 65%, résection macroscopique = 86%). Presque tous ont effectué au moins une évaluation de la qualité de vie (98%). Les évaluations de la qualité de vie pendant la période sans progression ont été réalisées dans 87% des cas (bras A) et 90% (bras B). Pour le groupe A vs B, la proportion de patients ayant subi une détérioration de la GH (59% vs 64%, p = 0,69), de la PF (53% vs 53%, p> 0,99), de la SF (46% vs 53%, de la = 0,56), MD (63% vs 58%, p = 0,70) et CD (45% vs46%, p> 0,99) étaient similaires. La survie sans détérioration n'était pas statistiquement différente pour tout élément HRQL.
Conclusions :
L'ajout de véliparib au traitement standard pour les GBM nouvellement diagnostiqués ne semble pas compromettre la qualité de vie des patients. Cela conforterait l’analyse d’efficacité principale de l’essai VERTU. Informations sur les essais cliniques: ACTRN12615000407594.
Asco 2019
2043-Pembrolizumab (Pem) chez des patients atteints d'un gliome de haut grade (HGG) récurrent présentant un déficit en réparation de mismatch réparation (MMRd): une étude observationnelle.
Auteurs):Giuseppe Lombardi, Mario Caccese, Matteo Simonelli, Matteo Fassan, Marta Padovan, Pasquale Persico, Luisa Bellu, Angelo Dipasquale, Marina Paola Gardiman, Stefano Indraccolo, Vittorina Zagonel; Département d'oncologie, oncologie 1, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Université Humanitas, Hôpital clinique et de recherche Humanitas - IRCCS, Pieve Emanuele, Italie; Département de médecine (DIMED), Unité de pathologie, Université de Padoue, Padoue, Italie, Padoue, Italie; Hôpital clinique et de recherche Humanitas-IRCCS, Rozzano, Italie; Unité de radiothérapie, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité Anatomia Patologica, Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité d'immunologie et d'oncologie moléculaire, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Oncologie 1, Institut d'oncologie de la Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie
Contexte :
Le Pembrolizumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire qui s'est révélé actif dans divers néoplasmes atteints de MMRd. Il n’existe pas de données sur son efficacité dans le traitement du gliome PTS par MMRd.
Méthodes :
MMRd HGG récidivant après réception de RT et CT ont été traités au Pem. Le statut ROR a été analysé par immunohistochimie, y compris les marqueurs MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. La MMRd a été définie comme la présence d'un signal faible (wMMRd) ou absent (aMMRd) pour au moins une protéine MMR. Les autres critères d'inclusion étaient: ECOG PS 0-2, gliome confirmé histologiquement, dexaméthasone ≤ 4 mg. Le pem a été administré à raison de 200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée par IRM cérébrale toutes les 10 semaines selon les critères de RANO. OS et PFS ont été évalués par les courbes de Kaplan-Meier.
Résultats :
Parmi 167 gliomes PTS, nous avons trouvé 22 gliomes MMRd. 12 PTS ont été traités au Pem: 8 wMMRd et 4 aMMRd. Selon les critères de Bethesda, tous les PTS présentaient une stabilité microsatellite. Les histologies tumorales comprenaient 5 astrocytomes anaplasiques, 1 oligodendrogliome anaplasique, 6 glioblastomes (GBM). Un déficit en MSH2 a été retrouvé dans 6 cas, un déficit en MSH6 dans 9 cas, un déficit en PMS2 et MLH1 dans 2 cas. Le nombre médian de lignes de chimiothérapie antérieures était de 1 (plage 1-5). Une maladie stable (SD) a été rapportée dans 4 PTS (33%); 8 PTS ont montré une maladie progressive (MP). Les STP avec des gliomes anaplasiques ont montré une association statistiquement significative avec la DS (p = 0,03, OR = 3); tous les GBM PTS ont déclaré PD; statut de MMRd (faible / absent), IDH (muté / type sauvage), MSH2 et MLH6 (déficient / compétent) n'étaient pas associés à la DS. Le suivi médian était de 14,7 ms. Le SG était de 5,6 ms (IC à 95%: 0,1-13,8), PFS 2. 4 ms (IC 95% 1,8-2,9). OS était de 2,8 ms et 5,6 ms (p = 0,9), PFS était de 1,8 ms et 3,1 ms (p = 0,5) dans PTS avec wMMRd et aMMRd, respectivement. Les PTS rapportant le SD et le PD avaient une PFS de 7,4 ms (IC à 95% de 4,6 à 10,2) et 1,8 ms (IC à 95% de 0,2 à 3,4), p = 0,002; L'OS était «non atteinte» et 2,8 ms dans les PTS avec SD vs PD (p = 0,04), respectivement. Des événements indésirables de grade ≥3 ont été rapportés dans 8% des cas.Conclusions: un sous-groupe de HGG MMRd récidivant pourrait bénéficier du Pem, en particulier des gliomes anaplasiques. Il y avait une tendance pour une PFS et un OS plus longs dans PTS avec AMMRd. Le recrutement et les analyses permettant d'identifier d'autres facteurs prédictifs moléculaires sont en cours.
Asco 2019
2044-Nomogramme préliminaire complet à base moléculaire pour une estimation individualisée de la survie chez les patients atteints d'un glioblastome récemment diagnostiqué à l'aide de données globales d'expression de microARN.
Auteur (s): Denise Fabian, Erica Hlavin Bell, Joseph P. McElroy, Tiantian Cui, Jessica L. Fleming, Aline P. Becker, Marjolein Geurts, Jahar Haque, Pierre Robe, Arnab Chakravarti; Université d’État d’Ohio, Columbus, OH; L'Université d'État de l'Ohio, Columbus, OH; Département de radio-oncologie de l'Université d'État de l'Ohio, Columbus, OH; Centre médical universitaire d'Utrecht / Centre cérébral Rudolf Magnus, Utrecht, Pays-Bas; État de l'Ohio, Université Arthur G. James, Cancer, Dublin, OH Etats-Unis et Pays-Bas,
Contexte :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive du cerveau la plus agressive et la plus répandue. Les nomogrammes sont des modèles de prédiction qui aident à former des scores de risque individualisés pour les patients atteints de cancer, qui sont précieux pour la prise de décision de traitement. Le but de cette étude est de créer un nomogramme raffiné en incluant de nouvelles variables moléculaires au-delà de la méthylation du promoteur MGMT .
Méthodes :
Les données cliniques et les données d'expression de miARN ont été obtenues chez 226 patients GBM nouvellement diagnostiqués. Les données cliniques incluaient l'âge au diagnostic, le sexe, l'indice de performance de Karnofsky (KPS), l'étendue de la résection, l' état de méthylation du promoteur de la O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase ( MGMT ), IDHstatut de mutation et survie globale. En raison de la faible représentation de moins de 13 cas chacune, les glioblastomes mutants IDH et les patients soumis uniquement à une biopsie ont été exclus. L'ARN total a été isolé à partir de tissus inclus dans du paraffine (FFPE) fixés au formol; L’expression de miARN a ensuite été mesurée à l’aide du dosage NanoString humain miARN v3a. Un modèle de régression de Cox a été développé en utilisant le package glmnet R avec la pénalité nette élastique tout en ajustant les facteurs pronostiques connus. Un score génomique dichotomisé a été créé en recherchant le point de coupure optimal (association maximale avec la survie) de la combinaison linéaire de la sélection. Un nomogramme a été généré en utilisant des facteurs pronostiques cliniques connus, en particulier l'âge, le sexe, le statut KPS et le statut MGMT , ainsi que le score génomique dichotomisé.
Résultats :
Quatre nouveaux miARN ont été mis en corrélation significative avec la survie globale et ont été utilisés pour créer le score génomique dichotomisé du miARN (GS). Ce score divise la cohorte en un groupe peu performant (GS_high) et un groupe plus performant (GS_low) (p = 0,0031). Un nomogramme final a été créé à l'aide du modèle à risques proportionnels de Cox (Figure 1). Les facteurs en corrélation avec l'amélioration de la survie comprenaient l'âge plus jeune, une KPS> 70, la méthylation de MGMT et un score génomique bas.
Conclusions :
Cette étude est une preuve de concept démontrant que l’intégration de variables moléculaires au-delà de la méthylation de MGMTl améliore les nomogrammes existants pour fournir des informations individualisées sur le pronostic du patient. Les orientations futures comprennent une analyse plus complète, comprenant des données protéomiques et de méthylation, et une validation ultérieure dans une cohorte externe. Enfin, une analyse de réseau intégrant les signatures moléculaires de personnes peu performantes aidera à identifier les cibles thérapeutiques.
Asco 2019
2045-Evaluation de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) dans l’essai REGOMA: essai clinique randomisé de phase II analysant l’activité du régorafénib chez des patients atteints de glioblastome en rechute.
Auteurs):Giuseppe Lombardi, Paola Del Bianco, Alba Ariela Brandes, Marica Eoli, Roberta Ruda, Toni Ibrahim, Ivan Lolli, Andrea Pace, Bruno Daniele, Francesco Pasqualetti, Simona Rizzato, Eleonora Bergo, Mario Caccese, Giovanna Magni, Riccardo Soffietti, Gian Luca De Salvo, Vittorina Zagonel; Département d'oncologie, oncologie 1, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité d'essais cliniques et de biostatistique, Institut d'oncologie de Vénétie, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Institut des sciences neurologiques AUSL-IRCCS, Bologne, Italie; Fondation IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italie; Département de neuro-oncologie, Université de Turin et ville de la santé et des sciences, Turin, Italie; Istituto Scientifico Romagnolo pour Studio et Cours de Justice (IRST) IRCCS, Meldola, Italie; Unité d'oncologie médicale, IRCCS Saverio de Bellis, Castellana Grotte, Italie; Unité de neurooncologie, IRCCS Regina Elena Cancer Institute, Rome, Italie; Hôpital G. Rummo, Bénévent, Italie; Département de radiothérapie, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pise, Italie; Département d'oncologie, hôpital universitaire d'Udine, Udine, Italie; Oncologie 1, Institut d'oncologie de la Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie
Contexte :
L'essai REGOMA a montré que le régorafénib (REG) améliorait de manière significative l'OS et la SSP chez les patients (pts) atteints de glioblastome en rechute (pts) par rapport à la lomustine (LOM). REG a montré un profil de toxicité différent de celui du LOM. Nous rapportons ici les résultats finaux de l’évaluation de la QVLS, un critère de jugement secondaire.
Les méthodes :
La QVLS a été mesurée à l'aide du questionnaire principal (QLQ-C30) et du module cérébral (QLQ-BN20) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC), administrés avant toute évaluation IRM, toutes les 8 semaines (+/- 2 semaines) jusqu'à la progression de la maladie. . Pour évaluer l’impact du traitement sur la QVLS, les questionnaires de progression ont été exclus. Des modèles linéaires à effets mixtes ont été adaptés pour chaque domaine HRQOL afin d'examiner l'évolution du temps sans progression dans et entre les bras. Les modèles comprenaient le moment de l'évaluation du questionnaire, le groupe de traitement et leurs interactions, en tant qu'effets fixes, et une structure de covariance de symétrie composée pour les effets aléatoires. Les différences d'au moins 10 points ont été classées comme un changement cliniquement significatif. Pour corriger les comparaisons multiples et éviter les erreurs de type I, le niveau de signification a été fixé à P = 0.
Résultats :
Sur 119 patients randomisés, 117 ont participé à l'évaluation de la QVLS et 114 ont eu une évaluation de base (n = 56 REG; n = 58 LOM). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans les domaines génériques ou spécifiques du cancer au cours du traitement dans les groupes REG et LOM, ni entre les deux groupes, à l’exception de l’échelle de perte d’appétit qui était significativement plus grave dans les STP traités avec du REG (moyenne globale 14,7 (SD = 28,6) vs 7,6 (ET = 16,0); p = 0,0081). La proportion de patients avec une aggravation cliniquement significative de la perte d'appétit n'était pas statistiquement différente entre les deux bras (9 sur 24 et 0 sur 13 dans les bras REG et LOM, respectivement; p = 0,0146).
Conclusions :
Dans l’essai REGOMA, la QVLS n’a pas changé pendant le traitement par REG. Les patients traités avec REG et LOM n'ont signalé aucune différence significative dans la qualité de vie liée à la santé. Informations sur les essais cliniques: NCT02926222
Asco 2019
2046-Efficacité clinique des champs de traitement des tumeurs pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Auteur (s): Yang Liu, Margie Richardson, Kwanza Warren, Myla S. Strawderman, Nimish Mohile, Michael T. Milano, Kevin Walter; Université de Rochester, Rochester, NY; Wilmot Cancer Institute, Centre médical de l'Université de Rochester, Rochester, NY; Centre médical de l'Université de Rochester, Rochester, NY Etats-Unis
Contexte :
Des essais cliniques récents ont montré que l'ajout de champs de traitement de la tumeur (TTF) au protocole Stupp (SP) augmentait la survie après le diagnostic de glioblastome (GBM). Cependant, on ignore si ce schéma thérapeutique améliorera la survie en population des patients atteints de GBM.
Les méthodes :
Nous avons identifié rétrospectivement les patients adultes atteints de GBM nouvellement diagnostiquée traités dans notre établissement de janvier 2000 à juillet 2017 (n = 438, âge médian: 63 ans). Nous avons regroupé les patients en trois périodes de comparaison: 2000-2004 (groupe 1, avant SP), 2005-2013 (groupe 2, SP) et 2014-2017 (groupe 3, ajout de TTF à SP). La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer la survie. L'analyse statistique comprenait des comparaisons de groupe non ajustées par des tests du chi carré et du log-rank et des comparaisons de groupe ajustées à l'aide de modèles logistiques et de Cox.
Résultats :
Trente-sept pour cent (43/117) des patients atteints de GBM du groupe 3 ont reçu du TTF avec SP; comparés à ceux recevant uniquement la SP, ces patients ont présenté des améliorations significatives des taux de survie globale à 6 mois et à un an (100,0% contre 82,4%, p <0,01; 86,0% contre 66,2%, p <0,05 , respectivement) (non ajusté pour les facteurs pronostiques tels que le sexe, l'âge, le KPS et l'étendue de la résection) et une tendance à la hausse de l'OS médiane (479,0 vs 448 jours, p = 0,269). Cependant, après ajustement pour ces facteurs pronostiques, nous n'avons pas trouvé de survie statistiquement meilleure pour les patients traités avec TTF (OR: 6,156, p = 0,097, OU: 2,102, p = 0,185, respectivement). En outre, Le modèle multivarié de hasards de la proportion de Cox après ajustement pour ces facteurs pronostiques n'a montré aucun bénéfice significatif en termes de survie pour les patients traités avec TTF et SP par rapport à ceux traités avec SP uniquement (HR = 0,797, p = 0,648). De plus, nous n’avons trouvé aucune augmentation significative des taux de survie à 6 mois et à un an et de l’OS médiane chez les patients du groupe 3 par rapport à ceux du groupe 2 qui avaient constaté une tendance à la hausse des tendances de la survie par rapport à ceux du groupe 1. .
Conclusions :
Bien que l'ajout de TTF à la SP ait semblé bénéficier aux patients atteints de GBM, cet effet pourrait être dû à un biais de sélection. Par exemple, une TTF a été proposée aux patients présentant de meilleurs facteurs pronostiques. Déterminer les avantages à long terme du TTF nécessite des recherches plus approfondies.
Asco 2019
2047-L'amplification de l'EGFR prédit une sensibilité sélective aux inhibiteurs de la PARP avec un potentiel de piégeage élevé de l'ADN PARP dans le GBM humain.
Auteur (s): WK Alfred Yung, Shaofang Wu, Feng Gao, Siyuan Zheng, Jie Ding, Chen Zhang, Xialong Li, Ravesanker Ezhilarasan, Ningping Feng, John Frederick De Groot, Erik P. Sulman, Timothy Heffernan, Dimpy Koul; Centre de cancérologie MD Anderson de l'Université du Texas, département de neuro-oncologie, Houston, TX; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Université du Texas à San Antonio, San Antonio, TX; Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, TX; Centre de cancérologie UT MD Anderson, Houston, TX; Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX MD ANDERSON Etats-Unis
Contexte :
La poly-ADP-ribose polymérase (PARP) est une enzyme essentielle à la régulation de divers mécanismes de réparation des lésions de l'ADN, tels que le BER / SSBR, et il a été démontré que les inhibiteurs de la PARP n'avaient qu'un seul agent chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ou de l'ovaire atteintes de BRCA mutations. Cependant, l'inhibiteur de la PARP tel que le veliparib a une activité limitée d'agent unique dans la GBM et l'identification de marqueurs prédictifs de la sensibilité est essentielle pour sélectionner des individus ou certains groupes de patients pour le traitement par inhibiteur de la PARP.
Méthodes :
La puissance et la sélectivité des inhibiteurs de la PARP ont été analysées dans un panel de cellules souches de gliome (GSC) présentant des antécédents génétiques variés. L'activité antitumorale in vivo a été évaluée dans des modèles de xénogreffe.
Résultats :
Dans cette étude, nous rapportons que le talazoparib, un inhibiteur de la PARP, a montré une forte cytotoxicité pour un agent unique et une activité sélective remarquable dans les cellules souches de gliomes (GSC). Cette activité d'agent unique était fortement corrélée à l'amplification de l'EGFR. Les CSG amplifiées par EGFR (ce qui se produit dans environ 45% des GBM) ont montré des dommages par bases oxydatives, des cassures de l'ADN et une instabilité génomique plus importants que les CSG non amplifiées. Pour maintenir le stress oxydatif basal élevé, les GSC amplifiées avec EGFR présentaient une expression basale accrue des protéines de réparation de l'ADN. Suite à la réparation bloquée des dommages à l'ADN par le traitement au talazoparib, ceux-ci se sont accumulés et ont entraîné une augmentation des complexes PARP-ADN, qui ont ensuite été piégés par le talazoparib et ont entraîné une toxicité élevée. La fonction de piégeage de l’ADN de PARPi est essentielle sous forme d’olaparib et de véliparib, deux inhibiteurs de PARP ayant un faible potentiel de piégeage ADN-PARP n'ont pas montré de sensibilité dans les GSC. Au contraire, Pamiparib, un autre inhibiteur de la PARP ayant une capacité de piégeage de l'ADN PARP similaire à celle du talazoparib, a montré une sensibilité sélective dans la GSC amplifiée par l'EGFR.
Conclusions :
Nos données ont montré que les CSG amplifiées EGFR avec des dommages plus importants à l'ADN basal présentaient une vulnérabilité thérapeutique aux inhibiteurs de la PARP possédant une capacité de piégeage élevée de l'ADN PARP, et que l'amplification de l'EGFR est un biomarqueur potentiel de sélection ou prédictif pour le traitement par inhibiteur de la PARP dans la GBM.
Asco 2019
2048-Résultats provisoires d'un essai de phase I / IIa d'un vaccin CMV thérapeutique contre le glioblastome récurrent (GBM).
Auteur (s): Andrew B. Lassman, David A. Reardon, Eudocia Quant Lee, Fabio Massaiti Iwamoto, Francisco Diaz-Mitoma, David E. Anderson, Patrick Y. Wen; Centre médical Irving de l'Université Columbia, New York, NY; Institut du cancer Dana-Farber et école de médecine de Harvard, Boston, MA; Institut du cancer Dana-Farber, Boston, MA; VBI Vaccines, Cambridge, MA; VACCINS VBI, Cambridge, MA; Dana-Farber / Brigham et le Women's Cancer Center, école de médecine de Harvard, Boston, MA, Dana-Farber-Etats-Unis
Contexte :
Des antigènes du cytomégalovirus (CMV) ont été rapportés dans plus de 90% des tumeurs GBM. Les lymphocytes T CD4 + et CD8 + sont le plus souvent dirigés contre les antigènes gB et pp65, respectivement, et sont des cibles immunogènes dans un vaccin GBM à base de CMV.
Les méthodes :
Nous avons lancé un essai clinique de phase I / IIa pour les patients atteints de GBM récurrente utilisant des particules de type virus enveloppées gB / pp65 (eVLP) formulées avec du GM-CSF et administrées par voie intradermique. Les sujets sont vaccinés chaque mois jusqu'à la progression de la tumeur, avec immunomonitoring effectuée 2 semaines après chaque vaccination et examens IRM toutes les 6 semaines. Au cours de la phase I, les patients éligibles étaient âgés de 18 à 70 ans avec un état de performance Karnofsky égal ou supérieur à 70, une fonction normale de l’organe terminal, sur des corticostéroïdes stables ou en baisse de 4 mg au maximum de dexaméthasone (ou l’équivalent), avec une GBM récurrente suivant tout traitement initial nombre de récidives. Le critère d'évaluation principal était l'innocuité / la tolérabilité et ensuite d'évaluer l'immunogénicité. Trois doses de vaccin (0,4 µg, 2 µg,
Résultats :
Le DSMB n'a identifié aucun DLT ou problème de sécurité avec aucune des doses. Des EI de grade 2, 3 ou 4 se sont produits chez 66%, 22% et 11% des participants, respectivement, mais n'étaient pas liés à l'administration du vaccin. Douze hommes et six femmes ont été inscrits avec un âge médian de 54 ans (intervalle de 39 à 66 ans). Les traitements antérieurs comprenaient la radiothérapie, le témozolomide et le nivolumab. Les analyses immunologiques démontrent une forte stimulation des titres d'anticorps spécifiques du CMV et des réponses des lymphocytes T contre les antigènes gB et pp65 chez certains sujets, mais pas tous, dans toutes les cohortes. La stimulation des lymphocytes T sécrétant de l'IFN (mesurée par ELISPOT) a dépassé le seuil de dosage pour plusieurs sujets. Une maladie stable par IRM de 3 mois ou plus a été observée chez 2 sujets de la cohorte à forte dose et 1 sujet de la cohorte à faible dose et peut être corrélée à la réponse vaccinale.
Conclusions :
La phase d'extension de la phase IIa de l'essai qui doit débuter au T2 2019 est conçue pour explorer l'efficacité chez 10 autres sujets qui recevront la dose de vaccin optimale et comprend les exigences supplémentaires en matière de tumeur renforçante unifocale et mesurable de 1 à 3 cm de largeur à première récidive et aucune immunothérapie préalable. Informations sur les essais cliniques: NCT03382977
Source
Asco 2019
2049-Évaluer la capacité de l'analyse du connectome à prédire la survie dans l'astrocytome de haut grade.
Auteur (s): Rebecca A. Harrison, Rongjie Liu, Vikram Rao, Melissa Petersen, Hannah Dyson, Shiao-Pei, S. Weathers, Kristin Alfaro-Munoz, John Frederick De Groot, Shelli Kesler; Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, TX; Université Rice, Houston, TX; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Université du Texas, MD Anderson Cancer Center Center, Houston, TX; Centre de cancérologie MD Anderson de l'Université du Texas, département de neuro-oncologie, Houston, TX MD Anderson Etats-Unis
Contexte :
Bien que des facteurs tels que l'âge, l'histologie et les variantes moléculaires de la tumeur (par exemple le statut IDH) contribuent au pronostic chez les patients atteints d'astrocytome de haut grade (HGA), il existe une grande variabilité dans les résultats de survie du patient. Le connectome, ou organisation de réseau cérébral, intègre des processus biologiques, moléculaires et environnementaux fournissant un résumé particulièrement parcimonieux des facteurs pronostiques clés. Cette étude a comparé la capacité des modèles d'apprentissage automatique (ML) basés sur la connectomique de base et des variables cliniques pour prédire la survie des patients sous HGA.
Les méthodes :
Les patients avec un nouveau diagnostic d'HGA et une IRM 3D pondérée en T1 pré-chirurgicale disponible ont été identifiés rétrospectivement. Les connectomes individuels des patients ont été dérivés de l'IRM avec 90 caractéristiques corticales / sous-corticales. Les caractéristiques cliniques préopératoires comprenaient l'âge, le sexe, l'histologie, le grade de la tumeur et le statut IDH. Trois algorithmes ML ont été mis en œuvre: machine d'apprentissage extrême avec estimateur de Buckley-James (ELMBJ), forêt de survie aléatoire (RSF) avec fractionnement de logrank et RSF avec fractionnement d'indice de concordance (CI). Pour chaque algorithme, nous avons utilisé une division formation / test 60/40 avec 50 itérations et un indicateur de performance comme indicateur de performance. Nous avons testé trois modèles: 1) connectome uniquement, 2) clinique uniquement et 3) connectome plus variables cliniques.
Résultats :
Parmi les patients identifiés (n = 105), 66 avaient un glioblastome et 39 un astrocytome anaplasique. Trente-huit hébergeaient la mutation IDH. La survie globale médiane était de 27,43 mois (DS 39,57). Les modèles exclusivement Connectome ont montré de meilleures performances de prédiction que les modèles uniquement cliniques pour tous les algorithmes. ELMBJ a montré la meilleure performance (IC médian du connectome = 0,522, IC clinique = 0,201). Les modèles Connectome ont également été performants ainsi que les modèles combinés (par exemple, l'IC médian = 0,523 pour ELMBJ).
Conclusions :
Cette étude démontre le potentiel d'un modèle de connectome pour prédire la survie des patients atteints d'HGA. La réplication dans un échantillon plus important est nécessaire pour valider ces résultats et affiner les modèles de ML, y compris l'examen de caractéristiques cliniques supplémentaires. En cas de succès, l'utilisation d'une IRM T1 simple pourrait fournir des variables supplémentaires pour améliorer les prévisions pronostiques existantes, en particulier dans les scénarios où le génotypage de la tumeur n'est pas disponible.
Asco 2019
2050-Approche stratifiée en monothérapie selon le statut de méthylation de MGMT chez les patients âgés atteints de glioblastome.
Auteur (s): Mitsuaki Shirahata, Junichi Adachi, Keiichi Kobayashi, Fumiyuki Yamasaki, Kaoru Tamura, Tomonari Suzuki, Kazuhiko Mishima, Motoo Nagane, Koichi Ichimura, Ryo Nishikawa; Centre médical international de l'Université médicale de Saitama, Saitama, Japon; Faculté de médecine de l'Université Kyorin, Tokyo, Japon; Hôpital universitaire d'Hiroshima, Hiroshima, Japon; Université médicale et dentaire de Tokyo, département de neurochirurgie, Tokyo, Japon; Centre médical international de l'Université médicale de Saitama, Hidaka-shi, Saitama, Japon; Département de neurochirurgie, Faculté de médecine de l'Université Kyorin, Tokyo, Japon; Institut de recherche du Centre national du cancer, Tokyo, Japon; Département de neuro-oncologie / neurochirurgie, Centre médical international de l'Université médicale de Saitama, Saitama, Japon
Contexte :
Les patients âgés atteints de glioblastome ont un très mauvais pronostic. Comme ils ont souvent un certain degré de vulnérabilité liée à l'âge, il est particulièrement important de minimiser le risque d'événements indésirables liés au traitement en optimisant l'intensité du traitement pour cette population. Nous avons mené un essai clinique phaseⅡ pour étudier l'efficacité de la monothérapie stratifiée selon le statut de méthylation de l'O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) chez des patients âgés atteints de glioblastome.
Les méthodes :
Les patients âgés de 70 ans et plus ayant un indice de performance Karnofsky d'au moins 60 ans étaient éligibles pour cette étude. L'état de méthylation de MGMT a été évalué quantitativement par pyrosequencing sur la base du rapport de méthylation moyen de 16 sites CpG dans le promoteur du gène MGMT. Les patients avec un promoteur MGMT fortement méthylé défini comme un taux de méthylation moyen de 30% ou plus ont été traités par monothérapie au témozolomide (TMZ) (schéma thérapeutique standard 5/28), tandis que les autres avec une méthylation du promoteur MGMT faible ou intermédiaire ont été traités par radiation thérapie (40Gy / 15fr) seul.
Résultats :
Entre avril 2013 et décembre 2017, 70 patients ont été inclus dans cette étude. L'âge médian était de 78 ans (70-91 ans) et le KPS médian de 60 ans (60-100). Sur 70 patients, 19 patients avec un promoteur MGMT fortement méthylé ont reçu TMZ en monothérapie, tandis que les 51 patients restants ont été traités par radiothérapie. La survie sans progression médiane et la survie globale médiane étaient de 7,5 et 17,4 mois dans le groupe TMZ, respectivement. La SSP et l'OS médians étaient respectivement de 4,6 et 10,4 mois dans le groupe radiothérapie.
Conclusions :
Pour les patients âgés atteints de glioblastome et porteurs du promoteur MGMT hautement méthylé, la monothérapie par TMZ pourrait constituer une option thérapeutique. Informations sur les essais cliniques: UMIN000012172.