03/05/2017
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Radio-chimiothérapie de Temodal sur gliomes de haut grade, nets avantages




Appareil de radiothérapie Toulouse

2027-Radio chimiothérapie concomitante du glioblastome récemment diagnostiqué, corrélation du lieu de récidive avec le statut de MGMT.. A. Tosoni
ASCO 2008
Citation: J Clin Oncol 26: 2008 (mai 20 suppl; abstr 2027)
Author(s): A. Tosoni, E. Franceschi, V. Blatt, F. Ruggeri, F. Benevento, S. Bartolini, L. Morandi, L. Scopece, V. Mazzocchi, A. A. Brandes,,

Résumé :
La radio chimiothérapie avec Temodal concomitant puis en adjuvant est devenu le traitement standard pour le glioblastome récemment diagnostiqué. Le but de l'analyse présente était d'évaluer le modèle du retour chez ces malades avec glioblastome qui suivent ce traitement et de les corréler avec le statut MGMT.
Méthodes :
Les IRMs étaient disponibles pour 95 patients aves glioblastome inscrits de janvier 2005 à janvier 2007, sous traitement de radio chimiothérapie avec Temodal à 75 mg/m2/jour concomitant avec la radiothérapie standard de 60 Gy en 30 séances, suivi par Temodal adjuvant à 150-200 mg/m2 jours 1-5, d'un cycle de 28 jours avec au maximum 12 cycles si les conclusions IRM étaient négatives ou jusqu'à progression si l'IRM avait paru positif. Une analyse a été faite sur la corrélation entre le statut MGMT déterminé par PCR et le retour.
Résultats :
Après un suivi médian de 18 mois (gamme: 6,6 - 44,8 mois), 79 patients (83%) ont présenté un retour du glioblastome. 57 pts (72%) avait le retour dans la tumeur sur le site initial, et 17 patients (22%) à l'extérieur de la tumeur, 5 pts (6%) avait le retour dans les deux. La survie sans progression (PFS) des patients avec retour dans le champ de la radiothérapie, dans et dehors du champ de la radiothérapie, et dehors exclusivement du champ de la radiothérapie était de 9,2, 8,7, et 14,9 mois, respectivement. Le temps de survie médian (MST) était de 17,3 mois, 14,8 mois et 26,1 mois chez les patients avec retour dans, dans et dehors, et seulement à l'extérieur du champ de la radiothérapie. Le retour à l'extérieur du champ de la radiothérapie a été rapporté chez 15% des patients avec MGMT non méthylé et 42% des patients avec MGMT méthylé. Approximativement 20% des patients traités avec Temodal concomitant et adjuvant à la radiothérapie peuvent développer un retour de la tumeur à l'extérieur du champ de la radiothérapie. Chez les patients avec MGMT méthylé, une plus longue survie sans progression PFS et une plus longue survie totale OS, avec une fréquence de retour à l'extérieur du champ de la radiothérapie considérablement plus élevée.
Conclusions :
Ces données, peuvent être utiles dans la sélection des traitements pour les patients avec glioblastome.
Source
En français : GFME ASCO
En anglais : ASCO

La radio-chimiothérapie standard avec Temodal 75mg/m2 journalier sur glioblastome nouvellement diagnostiqué, retiré ou non.
Comme dans la plupart des cancers aujourd'hui, le traitement d'attaque sur les astrocytomes anaplasiques et les glioblastomes est une radio-chimiothérapie concomitante de Temodal. Pendant les 6 semaines de la radiothérapie, on prend du Temodal basse dose de 75 mg/m2, ce qui donne en moyenne 130 à 150 mg par jour et tous les jours, samedi et dimanches compris. Chaque patient subissant une chimiothérapie doit connaître sa surface corporelle en m2. Pour la connaître :
http://www.sfmu.org/...htm
Avertissement :
Le Temodal est à prendre 1 heure avant l'heure prévue de la radiothérapie, ayant déjà pris l'antiémétique 1/2 heure auparavant.

Le protocole standard
Le 10/06/2005, l'Europe a approuvé la radio-chimiothérapie avec Temodal en 1ère intention pour tous les patients avec glioblastome même ceux dont la tumeur a été entièrement retirée. Cette approbation fait suite à une approbation en 1999 du Temodal pour les glioblastome en récidive. Désormais tous les patients de moins de 70 ans, avec glioblastome nouvellement diagnostiqué, opéré ou pas, doivent suivre ce traitement qui sera suivi après 1 mois sans traitement de Temodal 5/28 jours au dosage 150 puis 200mg/m2, 6 cycles. La survie moyenne avec ce traitement est de 15 mois.
Les délais
La radiothérapie est une opération longue à mettre en place, il y a tout d'abord un rendez-vous à obtenir, un masque à réaliser, puis un scanner, puis une simulation. On constate un délai de 3 semaines entre le moment où une thérapie est décidée et où elle commence. Une deuxième simulation est effectuée à mi-traitement.
Les résultats de l'essai clinique qui a abouti à l'adoption du protocole.

Les survies totales médianes selon l'ampleur de la résection et selon la radiothérapie seule ou radiothérapie + temozolomide
 
Biopsie
Résection partielle
Résection totale
 
RT et Temodal
RT et Temodal
RT et Temodal
Nombre
49
126
112
Survie médiane
9,4 mois
13,5 mois
18,3 mois
Taux de survie
à 2 ans
10%
23,2%
37,1%
Source : GFME
Les avantages de la radio-chimiothérapie de Temodal sur la radiothérapie seule
Les résultats après 5 ans de l'essai EORTC auprès de 573 patients, connu sous le nom d'essai Stupp donne un avantage considérable à la radio-chimiothérapie de Temodal comparé à la radiothérapie seule. En 2004, un essai clinique de phase III randomisé organisé par l'Organisation européenne pour la Recherche et le Traitement de Cancer (EORTC) et l'nstitut du Cancer National du Canada (NCIC) a conclu à l'amélioration de la médiane de survie à 2 ans pour les malades avec glioblastome traité avec radiothérapie concomitante avec la chimiothérapie de Temodal comparé à la radiothérapie seule. Les résultats ci après ont été publiés après 5 ans, en mars 2009. Le statut de méthylation du gène MGMT (Méthyle guanine méthyle transférase) a été déterminé rétrospectivement à partir du tissu de la tumeur chez 206/573 malades.
Conclusions
Entre le 17 août 2000, et le 22 mars 2002, 573 malades ont participé à l'essai, 278/286 (97%) malades dans le groupe radiothérapie seul et 254/287 (89%) dans le groupe radio-chimiothérapie de Temodal.
A 2 ans, la survie totale était de 27,2% (22,2—32,5) radio-chimiothérapie de Temodal RT contre 10,9% (7,6—14,8) dans le groupe radiothérapie R seule
A 3 ans, 16,0% (12,0—20,6) contre 4,4% (2,4—7,2).
A 4 ans, 12,1% (8,5—16,4) contre 3,0% (1,4—5,7)
A 5 ans, 9,8% (6,4—14,0 contre 1,9% (0,6—4,4)
Un avantage à la thérapie combinée a été enregistré dans tous les sous-groupes pronostiques cliniques, y compris malades les patiens de 60—70 ansi. La Méthylation de MGMT était le prophète le plus fort pour le résultat et le bénéfice de la radio-chimiothérapie de Temodal.

Radiothérapie du glioblastome : comparaison de 2 méthodes de contourage (RTOG versus MD Anderson Cancer Center)
Le glioblastome, dont le traitement de référence repose sur l’association radiothérapie + témozolomide administrés concomitamment et en adjuvant, est une maladie hétérogène et très infiltrante. Il reste, de ce fait, difficile à traiter pour le radiothérapeute, l’objectif étant d’irradier le volume cible avec la bonne dose tout en épargnant au maximum les régions avoisinantes considérées comme saines. Aujourd’hui, les volumes cibles sont définis à l’aide d’IRM cérébrales en coupes fines, de séquences en T1 après injection de gadolinium et de séquences en T2, appelées aussi T2/FLAIR.
La séquence en T1 après injection de gadolinium montre essentiellement la rupture de la barrière hématoméningée et le passage du produit de contraste au sein des vaisseaux tumoraux. Cette prise de contraste est considérée par tous les radiothérapeutes impliqués en neuro-oncologie comme définissant l’essentiel de la tumeur active (tumeur macroscopique). Par ailleurs, des études menées dans les années 1970-1980 ont clairement mis en évidence l’existence d’une extension microscopique jusqu’à 2 ou 3 cm au-delà de la prise de contraste, qui peut être visualisée au cours de la séquence en T2/FLAIR. Cependant, beaucoup considèrent que même si les hypersignaux observés au cours de la séquence en T2/FLAIR peuvent être associés à l’existence d’éventuelles cellules tumorales, ils reflètent souvent la présence d’un œdème vasogénique (réaction inflammatoire au sein du tissu cérébral sain).
Aujourd’hui, 2 écoles s’affrontent sur la définition du contourage du volume cible.
Le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) recommande de prendre en compte la zone rehaussée par le gadolinium en T1, l’hypersignal en T2/FLAIR et une marge de sécurité, et d’administrer une dose totale de 46 Gy. Un boost supplémentaire de 15 Gy peut être appliqué aux volumes cibles délimités en T1 après injection de gadolinium avec une petite marge de sécurité (2).
Le MD Anderson Cancer Center (États-Unis) recommande de délimiter une zone moins étendue, définie par la zone rehaussée par le gadolinium en T1 et éventuellement une partie, mais très limitée, de l’hypersignal observé en T2/FLAIR (3).
Cette étude prospective de phase II randomisée, dont les résultats ont été présentés en 2012 a comparé entre avril 2010 et octobre 2011, 2 méthodes de délinéation (RTOG et MD Anderson Cancer Center) chez 50 patients atteints d’un glioblastome. L’objectif était d’observer les résultats obtenus avec ces 2 méthodes de contourage en termes de rechute, de qualité de vie et de survie.
Groupe A : le volume cible comprenait la zone rehaussée par le gadolinium et une marge de 2 à 3 cm au-delà.
Groupe B : le volume cible était plus important puisqu’il associait la zone rehaussée par le gadolinium en T1 et la zone en hypersignal en T2.
La dose totale de radiothérapie administrée dans cet essai était de 60 Gy, délivrés en 30 fractions sur une période de 6 semaines. Le témozolomide était administré en concomitant à la dose de 75 mg/m2 et en adjuvant à raison de 175 mg/m2 de J1 à J5 toutes les 4 semaines. Les critères principaux étaient le mode de rechute et la qualité de vie évaluée avant radiothérapie, 1 mois après puis tous les 3 mois après le début de la radiothérapie ; les critères secondaires, la survie sans progression et la survie globale.
Au total, 32 patients (15 dans le groupe A et 17 dans le groupe B) ont pu recevoir le témozolomide en concomitant et en adjuvant.
Les volumes irradiés dans le groupe A étaient 2 fois plus importants que dans le groupe B. Les modes de rechute (centrale, dans le champ, ou marginale) étaient comparables dans les 2 bras, avec une progression au niveau de la région centrale de la tumeur initiale dans 80 à 90 % des cas.  Une amélioration de la survie sans progression, 8,6 mois contre 6,1 mois et de la survie globale médiane de 19,25 mois contre 12 mois a été observée dans le groupe B où le contourage a suivi les recommandations du MD Anderson Cancer Center. La même tendance a été observée au sein du sous-groupe des patients ayant pu recevoir le témozolomide en concomitant et en adjuvant : médiane de survie sans progression de 8,75 mois contre 7,03 mois et survie totale de 20 mois contre 13 mois. La qualité de vie, évaluée par les questionnaires BN-20 et QLQ-C30, s’est révélée meilleure dans le bras B (p = 0,005).
Conclusion :
La technique de contourage du volume cible des glioblastomes recommandée par le MD Anderson Cancer Center semble donner des résultats significativement meilleurs en termes de qualité de vie, de survie sans progression et de survie globale et ce, sans modifier les modes de rechute.

Radio-chimiothérapie avec Temodal et CCNU, meilleures survies à long terme qu'avec Temodal seul sur glioblastomes nouvellement diagnostiqués.
2/02/2009, Journal of Clinical Oncology
Survie à long terme de malades avec Glioblastome.
Glas, Happold C, Rieger J, Wiewrodt D, Bähr O, Steinbach JP, Mèche W, Kortmann RD, Reifenberger G, M Weller, Herrlinger U., Division de Neurooncologie Clinique, Département de Neurologie, Université de Bonn, Département de Neurologie Générale, Hertie Institute Université de Tübingen, Université de Francfort, Université de Mayence, Université de Heidelberg, Université de Leipzig, Université de Duesseldorf, Allemagne, et Département de Neurologie, Hôpital d'Université Zürich, Zürich, Suisse.

Méthodes :
39 malades ont reçu la radiothérapie externe de 60 Gy sur le site de la tumeur et en même temps une chimiothérapie de CCNU/Temodal 31 patients ont reçu CCNU, 100 mg/m(2) le jour 1 et Temodal 100 mg/m(2)/d les jours 2 à 6
8 patients ont reçu CCNU, 110 mg/m(2) le jour 1 et Temodal 150 mg/m(2) les jours 2 à 6, et cela 6 fois sur 6 semaines.

Résultats :
Survie totale médiane de 23,1 mois. 47,4% de survivants à 2 ans et 18,5% de survivants à 4 ans. Après un suivi médian de 41,5 mois, les survies médianes n'étaient pas atteintes dans le groupe, elles étaient déjà plus importantes et considérablement plus élevées que dans le groupe standard théorique (22,6 mois). Dans le groupe CCNU 110 et Temodal 150, plus intense, 4 malades ont survécu pour au moins 56 mois, (environ 4 ans) et 2 sans retour de la tumeur. La méthylation du promotor du gène MGMT dans le tissu de la tumeur a été associé avec une considérable plus longue survie de 34,3 mois contre 12,5 mois pour les non-méthylés. Des niveaux IV d'hématotoxicité ont été plus fréquents dans le groupe intense, 57% contre 16%.
Conclusion :
La combinaison de radiothérapie, de CCNU, et Temodal a été prometteuse sur les données de survie à long terme chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué. L'intensification de dosage de chimiothérapie de CCNU/Temodal peut ajouter un avantage de survie supplémentaire, mais avec une toxicité hématologique plus grande.
Source :
PMID: 19188676 [PubMed]

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