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Les inhibiteurs de la voie de l'angiogenèse VEGF/VEGFR sont nombreux

Essai de phase Ib de Cediranib en combinaison avec le traitement standard de radio chimiothérapie de Temodal suivi de Temodal 5/28 jours pour les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué.

Auteurs : A. S. Chi, E. R. Gerstner, A. F. Eichler, H. K. Chea, J. Drappatz, P. Y. Wen, S. P. Lierre, J. S. Loeffler, A. G. Sorensen, R. K. Jain, T. T. Batchelo, Massachusetts Centre du Cancer de l'Hôpital Général, Boston, MA,; Cancer Dana-Farber Institute/Brigham et le Centre du Cancer de Femmes, Boston, MA,; Institut du Cancer national, Bethesda, MD,

Il y avait une évidence dans les essais pré-Cliniques que la thérapie antiangiogénique combinée avec la radio chimiothérapie pouvait améliorer le contrôle de la tumeur dans les malades avec glioblastome (GBM). Nous avons mené un essai de phase Ib pour évaluer la sécurité et le maximum de dose toléré (MTD) en ajoutant Cediranib, un inhibiteur du récepteur VEGFR récepteur tyrosine kinase, au régime standard RT plus Temodal journalier suivi de Temodal 5/28 jours chez les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqué qui ne prenait pas d'antiépileptique enzyme-induisant (non EIAED.

Méthodes :
Après avoir subi la biopsie ou la résection, 6 malades avec glioblastome pathologiquement prouvé GBM ont été traités avec Temodal TMZ concourant (75mg/m2/jour), RT (60 Gy) et Cediranib (dose niveau 1 = 20mg/jour; dose niveau 2 = 30mg/jour) suivi en post radiothérapie de Temodal TMZ (150-200 mg/m2, 5/28 jours) et Cediranib (45mg/jour) jusqu'à 6 cycles mensuels. Cediranib a été commencé concurremment avec RT et TMZ 14-21 jours après chirurgie. Résultats : 6 malades ont été traités (Cediranib 20mg = 3 malades; Cediranib 30mg = 3 malades). Aucuns malades n'ont éprouvé un DLT, en établissant le MTD pour Cediranib en combinaison avec RT et TMZ à 30mg/jour dans cette population patiente. Les toxicités attendues d'hypertension, fatigue, et érythème ont été observées. Cediranib combiné à Temodal en post radiothérapie a été interrompu chez 1 patient en fin de série des 6 cycles de Temodal pour toxicité (niveau 3 d'élévation de transaminase)s et un malade a exigé la réduction de dose à 15mg/jour, en raison d'un niveau 3 de protéinurie. Aucune hémorragie intracérébrale n'a été observée pendant le traitement de Cediranib. Aucune infection de cicatrise ou déhiscence de la cicatrice n'ont été observées. Tous les malades sont vivants avec une suite médiane de 156 jours. Conclusions : Cediranib donné en combinaison avec la RT standard et TMZ pour les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqué sur patients non EIAEDs est bien toléré et le MTD est de 30mg/jour. Un essai de phase II est en cours et inclura des biomarqueurs pour corréler la réponse.

Un antiangiogénique prometteur (résultats à droite, 2ème dossier Asco 2007)
Un médicament expérimental d'antiangiogenèse peut améliorer le traitement du type le plus fréquent et le plus mortel de tumeur cérébrale maligne, le glioblastome selon des chercheurs de l'hôpital général du Massachusetts et de l'école médicale de Harvard rapportée cette semaine à l'association américaine pour la réunion annuelle de la recherche sur le cancer (AACR) à Los Angeles. Les résultats cliniques prometteurs ont été étayés par les images IRM et des biomarqueurs qui soutiennent que les agents antiangiogéniques peuvent stopper le développement des vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs, et normaliser le point de livraison des traitements standard pouvant améliorer l'efficacité du traitement. L'équipe de recherche a présenté des données mises à jour d'un essai clinique de phase II de 31 patients avec glioblastome en rechute après le traitement standard de radio chimiothérapie avec Temodal suivi de Temodal 5/28 jours. L'utilisation quotidienne, orale, du médicament AZD2171, un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR), a conduit à une survie sans progression PFS améliorée qui a rivalisé avec les données historiques observées chez les patients avec glioblastome récurrent, 111 jours contre 63 jours. Le médicament a eu une amélioration plus modeste dans la survie globale comparée aux commandes historiques, 211 jours contre 179 jours. En outre, 9/16 premiers patients ont réalisé des réponses partielles PR comme mesurées par une réduction d'au moins 50% du volume de la tumeur prenant le contraste sur les IRMs. Ce sont des résultats encourageants, précise l'instigateur de l'essai, le Dr. Tracy Batchelor, chef de la neuro-oncologie au centre général du Cancer de l'hôpital du Massachusetts. « Toutes les flèches se dirigent dans la bonne direction. Néanmoins, précise le docteur Batchelor, ceci est un résultat sur un nombre restreint de patients dans un essai non randomisé. Aussi les résultats doivent être interprétés avec grande précuation. L'étude a également déterminé le PFS-6 de 27,6%, un chiffre correct comparé aux 15% de la thérapie standard. D'autres essais sont justifiés car AZD2171 a montré une évidence d'activité, suffisante pour commencer à explorer des combinaisons de traitement. En plus des résultats améliorés de survie, chez quelques patients l'utilisation d'AZD2171 a réduit l'oedème cérébral et plusieurs patients pouvaient réduire ou arrêter les corticoïdes.En plus de bloquer la formation des petits vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur, l'essai a démontré que pendant les premières 24 heures après la prise du médicament, AZD2171 a également normalisé la structure et les fonctions de perméabilité pendant au moins 28 jours. Dans certains cas, cette normalisation a duré jusqu'à 4 mois. L'évidence de normalisation a été observée autour et dans la tumeur. Les analyses moléculaires des biomarqueurs, ont prouvé que l'expression de deux protéines, bFGF et SDF1α, corrélés avec la progression de tumeur a augmenté suggérant que bFGF et les SDF1α sont bien des protéines pro-angiogenique appeler en renfort par la tumeur pour échapper au traitement anti-VEGF. Des études animales avaient indiqué que bFGF était impliqué dans l'angiogenèse avec la participation de SDF1α. Basé sur ces résultats encourageants, NCI a approuvé un essai clinique pour évaluer Cediranib (AZD2171) en combination avec la thérapie standard de radio chimiothérapie de Temodal journalier pour les patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué. Le Dr. Batchelor mènera une épreuve randomisée de phase III soutenue par AstraZeneca qui examinera Cediranib (AZD217) en combination avec la chimiothérapie dans les patients avec le glioblastome récurrent. L'essai a été soumis à la FDA pour approbation.

2ème dossier Asco2007
2001-Cediranib-AZD2171, inhibiteur oral de VEGF, récepteur tyrosine kinase chez les malades avec glioblastome, phase II.

Auteurs : T. Batchelor, A. G. Sorensen, M. Ancukiewicz, D. G. Duda, D. N. Louis, S. R. Plotkin, Lierre P., P. Y. Wen, J. S. Loeffler, R. Jain,,

Résumé : 2001

AZD2171 (cediranib) est un inhibiteur oral de VEGF, un récepteur tyrosine kinase, avec une demi-vie de 20 heures compatible avec un dosage quotidien en une seule fois. Une cible fondamentale d'AZD2171, VEGFR2, est exprimée sur les cellules endothéliales du glioblastome. Nous avons observé la normalisation des vaisseaux tumoraux chez les malades avec glioblastome traités avec des doses journalières d'AZD2171. La normalisation est rapide au début, réversible et est associée avec un allégement de l'oedème du cerveau.

Méthodes :
Dans cet essai de phase II, 30 patients avec glioblastome ont été suivis avec comme point final, la proportion de malades vivant, en survie sans progression à 6 mois (APF6) et en points secondaires la proportion de répondeurs, la survie sans progression, la survie totale et la toxicité. Aujourd'hui nous présentons des données de la réponse et de la toxicité sur les premiers 16 malades consécutifs et APF6, PFS et OS sur tous les 30 malades.

Résultats :
28/30 malades ont éprouvé la progression de la maladie et 2 malades restent sans progression. Les points fondamentaux et secondaires sont disposés en tableau dessous : 1 des premiers 16 malades a dû être retiré de l'essai en raison de la toxicité (fatigue). Les toxicités, l'hypertension, la fatigue et la diarrhée ont été observées chez 9/16 malades. Il n'y a pas eu d'hémorragies intracérébrale. AZD2171 a allégé l'oedème de cerveau, une cause majeure de morbidité dans les malades du glioblastome, et avait l'effet de réduire les corticoïdes chez les 16 premiers malades inscrits. Les biomarqueurs du sang ont été répartis de façon sérielle et ont montré des niveaux élevés de bFGF, SDF1a, des cellules endothéliales circulantes et viables dans les malades en progression.

Conclusions :
AZD2171 a une efficacité chez les malades avec glioblastome. La combinaison d'AZD2171 avec la radio-chimiothérapie de Temodal est en cours.
Survie sans progression à 6 mois PFS-6 (N = 30) 27,6% (15,3%-50%)
Taux de réponse (N = 16), réponses partielles : 9/16 (56%)
Survie globale OS en cours 226 jours (169, en cours)