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Actualité scientifique 325 des glioblastomes



La conversion des cellules tumorales de cerveau en vaisseaux sanguins contrecarrent les traitements anti-angiogéniques

Actualité n° 325 du 31 janvier 2011

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Article original

LA JOLLA, CA-24 janvier 2011

Le glioblastome est la forme la plus courante et mortelle des tumeurs de cerveau. La maladie qui a tué le Sénateur du Massachusetts Ted Kennedy, résiste à presque tous les traitements, même quand ils sont administrés simultanément. Une explication peut être trouvée dans la flexibilité inattendue des cellules tumorales ont découvert les chercheurs du Salk Institute pour les Études Biologiques.

Quand elles font face à une pénurie d'oxygène potentiellement mortelle, les cellules de glioblastome peuvent se transformer en vaisseaux sanguins pour assurer la provision soutenue d'éléments nutritifs, a rapporté l'équipe menée par le Dr. Inder Verma, dans un article de fond, cette semaine, dans les Débats de l'Académie Nationale de Sciences.


Leur étude explique pourquoi les traitements anti-tumoraux qui visent l'angiogenèse-l'augmentation d'un réseau de vaisseaux sanguins qui fournissent des éléments nutritifs et de l'oxygène aux tissus cancéreux-sont régulièrement mis en échec dans le glioblastome et leurs conclusions peuvent aider aussi au développement de nouvelles thérapies.

"Cet effet surprenant des thérapies anti-angiogéniques avec des médicaments comme Avastin nous apprend que nous devons repenser la thérapie de recombinaison du glioblastome, a précisé le Dr Verma, professeur dans le Laboratoire de Génétique et détenteur de l'Irwin et Joan Jacobs Chair dans Science de la vie et il ajoute "Interrompre la formation des vaisseaux sanguin de la tumeur n'est pas suffisant, il faut aussi prévenir la conversion des cellules tumorales en cellules de vaisseaux sanguins."

Pour recruter de nouveaux vaisseaux à partir des vaisseaux sanguins existants, la tumeur surexprime de façon prédominante, le facteur de croissance de l'endothelium vasculaire ou VEGF. Cela a mené au développement d'Avastin, un anticorps monoclonal qui intercepte VEGF.

"Dans un essai de phase II, 60% de malades avec glioblastome ont répondu à une combinaison d'Avastin et d'Irinotecan qui directement perturbe la croissance des cellules de cancer" expliquent le Dr. Verma, "mais chez la plupart des malades cet effet n'est que transitoire seulement." En fait, les études ont montré que les cellules tumorales deviennent souvent plus agressives après les thérapies anti angiogéniques, mais la raison reste vague.

Pour leur recherche, les chercheurs ont utilisé un modèle de glioblastome de souris qui récapitule le développement et la progression des tumeurs de cerveau humaines. "Les tumeurs chez les souris ressemblent aux glioblastomes humains, y compris les vaisseaux de la tumeur typiquement en désordre et très perméables qui nous ont permis d'étudier la vascularisation de la tumeur en détail".

Pour le glioblastome des souris, le concept développé dans le laboratoire Verma, a été la culture des tumeurs de cerveau dans lesquelles a été injecté un virus oncogène activé et un marqueur des cellules tumeur-dérivées qui apparait en vert en lumière ultraviolette. En traquant simplement la luminescence verte sous le microscope, les chercheurs de Salk peuvent suivre le destin des cellules tumorales.

Quand ils ont observé les cellules de la tumeur, il ont découvert avec beaucoup de surprise, qu'approximativement 30% des cellules de l'endothelium vasculaire, cellules spécialisées de la surface intérieure des vaisseaux sanguin, étaient vertes. ". Cela nous indique qu'elles proviennent très probablement des cellules de la tumeur".


Des expériences supplémentaires ont révélé que ces TDECs, cellules de l'endothélium tumeur-dérivées, n'étaient pas spécifique aux tumeurs de la souris mais sont également retrouvées dans les échantillons cliniques prélevés sur les malades avec glioblastome humain. "C'est une évidence vraiment forte pour nous que des cellules de glioblastome sont régulièrement transdifferentiées en cellules de l'endothélium vasculaire" ont expliqué les chercheurs.

La transformation est déclenchée par l'hypoxie, ou l'oxygène à bas niveau dans les cellules de la tumeur qui envoie des signaux pour indiquer que le temps est venu de commencer leur tour de force de changement de forme. Mais ces cellules de l'endothélium vasculaires régulières sont différentes. Les TDECs n'exigent pas le facteur de croissance VEGF pour former des vaisseaux sanguins utiles. "Cela peut expliquer pourquoi, en dépit d'être initialement prospère, les thérapies anti angiogéniques sont finalement en échec dans les glioblastomes", a précisé Verma.

Avastin
interrompt les vaisseaux sanguin normaux, mais ils sont finalement remplacés avec des vaisseaux tumeur-dérivés qui sont résistants aux traitement. "Encore une fois, nous sommes confrontés à la souplesse des cellules tumorales qui leur permettent de survivre et de se développer dans des conditions adverses" a précisé Verma. "Mais comme nous en apprenons de plus en plus au sujet de la flexibilité moléculaire des tumeurs, nous serons capables de concevoir des thérapies combinées nouvelles, sur mesure, pour combattre ces tumeurs de cerveau mortelles."


Les chercheurs qui ont contribué à ce travail :

Tomotoshi Marumoto, Dinorah Friedmann-Morvinski, Soda Mie, et Fei Liu à l'Institut Salk; Hiroyuki Michiue dans le Département de Physiologie à l'Okayama Université Grande école de Médecine, Art dentaire, et Sciences Pharmaceutiques; Sandra Pastorino et Santosh Kesari dans le Département de Neurosciences, le Centre du Cancer de Moore, à l'Université de Californie, San Diego; aussi bien que Yang Meng et Robert M. Hoffmann à AntiCancer, Inc., San Diego. Le travail a été consolidé en partie par les Instituts Nationaux de Santé, la Fondation Merieux, l'Ellison Fondation Médicale, Ipsen/Biomeasure, Sanofi Aventis, le H.N. et Frances C. Berger Fondation, et le James S. McDonnell Fondation.

Au sujet de l'Institut Salk pour les Études Biologiques
L'Institut Salk pour les Études Biologiques est une des institutions de la recherche de l'élément essentiel prééminentes du monde où enquête de faculté internationalement renommée que la science de la vie fondamentale questionne dans un environnement unique, combiné, et créatif. Concentré les deux sur découverte et sur mentoring futures générations de chercheurs, les scientifiques Salk font des contributions innovatrices à notre compréhension de cancer, vieillissement, Alzheimer, diabète et maladies infectieuses en étudiant neuroscience, génétique, cellule et biologie de la plante, et disciplines apparentées. Les exploits de faculté ont été reconnus avec de nombreux honneurs, y compris le Prix Nobel et l'adhésion à l'Académie Nationale de Sciences. Fondé en 1960 par le pionnier du vaccin de la polio Jonas Salk, M.D., l'Institut est une organisation sans but lucratif indépendante.


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