GFME 10/12/2013 Retour à la page générale
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Avastin, Campto (Iritonecan-CPT 11)-Avastin (Bevacizumab), Temodal-Avastin, Lomustine-Avastin

Avastin et CPT-11, essai de phase III mondial en cours
Avastin
aussi connu sous le nom de Bevacizumab et CPT-11 aussi connu sous les noms de camptosar ou campto ou Iritonecan sont des chimiothérapies approuvées en France sur le cancer colorectal. L'utilisation de ces médicaments sur les tumeurs cérébrales est hors label mais autorisé en attendant un essai de Phase III en cours. Aux Etats-Unis toutes les compagnies remboursent le Campto-Iritonécan mais sont plus réticentes sur Avastin, un produit plus nouveau, beaucoup de compagnies le remboursent. Ces médicaments sont disponibles en France et accessibles. Ce n'est pas donné au niveau du prix, 4 euros le mg. Avastin est distribué à 100 mg et 400 mg, soit 400 ou 1600 euros. En combinaison avec Iritonecan, c'est généralement 10 mg/kg, avec 70 kg, cela fait 700 mg, 400 et 3*100, 2800 euros pour 15 jours ou 5600 euros par mois. On y ajoute le CPT-11 4500 euros. Duke à Durham en Caroline du Nord n'a pas ce problème car il fait un essai clinique et ne paie pas les produits.
Pour de plus amples informations:
www.avastin.com et www.camptosar.com
Avastin et CPT 11 en cas d'échec de Temodal
Un petit groupe de patients en échec du Temodal tirent un bénéfice certain de ce duo très prisé des américains notamment au Duke le meilleur centre mondial. Avastin est un anticorps qui se fixe sur les récepteurs de la croissance vasculaire FLt1 et KDD, et inhibe la formation des micro-vaisseaux qui nourrissent la tumeur. Il est injecté en intraveineuse tous les 15 jours. CPT-11-Iritonecan, est une chimiothérapie, un antitopoisomérase de type I au mode d’action différent du Temodal qui avec le BICNU ou le CCNU sont des alkylants. On cherche aujourd’hui à connaître le profil génétique des répondeurs. Les résultats sont attendus. Les effets secondaires d’Avastin, c’est l’hypertension et rarement une leucoencéphalopathie.
Avastin, dosage et coût
Avastin est bénéfique sur le glioblastome, (lire l'étude), c'est incontestable mais compte tenu du dosage habituel en combinaison avec CPT-11 de 10 mg/kg, au prix de 4 euros par mg, avec une moyenne de 70 kg, c'est donc une moyenne de 5600 euros par mois pour 2 injections, l'accès à ce traitement n'est pas assuré pour tous.
CPT-11 dosage et coût
Attention ! Le dosage varie en fonction de la prise d’antiépileptique enzyme induisant ou non. Le dosage est de 125 mg/m2 de CPT-11 aux patients  sans antiépileptique ou sous antiépileptiques non enzyme induisant. Mais le  dosage de CPT-11 est porté à 340 mg/m2 pour les patients avec  antiépileptique enzyme induisant, EI-AED.  Le mieux est de changer pour un antiépileptique non EI-EAD. Après Nancy et La Salpêtrière (essai clinique phase III), ce traitement se généralise en France.
Bien lire cette liste
Les antiépileptiques enzyme induisant, les EI-AED  qui portent à 340 mg/m2 le dosage de CPT-11 sont :
-Phénytoïne-Di-hydan-Dilantin
-Carbamazepine-Tegretol
-Oxcarbazepine-Trileptal
-Phénobarbital-Natisedine-Aparoxal
-Primidone-Mysoline.
Les antiépileptiques non enzyme-induisant, les non EI-AED  à seulement 125mg/m2 de CPT-11 sont :
-Neurontin*-Gapapentine
-Depakine-acide Valproique
-Levetiracetam-Keppra*
-Tiagabine
-Clonazepam
-Topiramate
* antiépileptiques les plus utilisés
Le cout de Campto est de 246,18 euros pour 100 mg. Soit un patient avec une moyenne de 1,70 m2 au dosage de 125 mg/m2, cela donne 212,5 mg soit 523 euros. A 340 mg cela fait 578 mg soit 1422 euros par 15 jours, autant changer d'antiépileptique, cela fera 2000 euros d'économisés chaque mois pour un même résultat.
Et il y a toujours actuellement des patients sous EI-AED, on est en essai.
Campto en convection rehaussée, Association Américaine Neuro S (chirurgien) 2009, essai de phase 1
Livraison nouvelle pour Topotecan, 5 juin 2009 (San Diego, Californie)—Topotecan (Hycamtin, GlaxoSmithKline) par livraison convection-rehaussée paraît offrir une activité antitumorale sans toxicité. Résultats d'un essai de phase 1 présentés à l'Association américaine des Chirurgiens Neurologues 77e Réunion Annuelle.
L'essai a démontré un avantage de survie. L'essai a aussi reçu la récompense de la meilleure étude clinique de neuro oncologie.
Les gliomes sont parmi les tumeurs malignes au pronostic le plus pauvre. Ils ont tendance à résister aux traitements conventionnel, la radiothérapie et la chimiothérapie et habituellement, ils récidivent dans les 2 centimètres autour de la résection d'origine. Dans cet essai de dose-escalade, la toxicité de topotecan par livraison convection-rehaussée est étudiée. La réponse radiographique a été examinée ainsi que l'effet sur la qualité de vie, et la possibilité d'une activité antitumorale en utilisant des doses de médicaments non-toxiques.
Livraison convection-rehaussée
La livraison convection-rehaussée permet d'administrer lentement les médicaments dans les tumeurs de cerveau. Quand les médicaments sont administrés oralement ou en intra veineuse, beaucoup sont très toxiques.
Topotecan est un tel exemple. C'est un inhibiteur de topoisomerase considéré comme le médicament idéal pour une livraison locale. Il est cytotoxique pour les gliome qui expriment des hauts niveaux de topoisomerase mais il n'est pas toxique pour le cerveau normal où l'expression du topoisomerase est basse.
Dans cet essai non randomisé 16 malades ont participé. 5 groupes de dose escalade ont été constitués jusqu'au MTD, maximum de dose tolérée. Il n'y avait pas de toxicité à des concentrations de moins de 0,1 mg/mL. À une plus haute concentration de dose de 0,133 mg/mL, ils ont observé les niveau 3 ou 4 toxicités locales, y compris un syndrome du lobe pariétal et une faiblesse dans les extrémités supérieures. Les résultats sont une survie sans progression de 20 semaines, une survie médiane totale médiane de 59 semaines, et la survie à 6 mois de 75%. Les inconvénients de traitement sont la procédure chirurgicale pour implanter les sondes et le risque d'infection. Un essai multicentrique de phase II est programmé avec le MTD fixé pour cette phase I.
Essai de phase II (2009-2011) BELOB : bévacizumab + lomustine, combinaison prometteuse chez les patients présentant un glioblastome en première progression
Dr. Ahmed IDBAIH La Salpêtrière
Le traitement des patients souffrant d’un glioblastome en progression, après le traitement de 1ère ligne, n’est pas parfaitement codifié. Plusieurs études non comparatives ont montré le potentiel de bévacizumab chez ces patients.
L’étude néerlandaise BELOB, essai clinique de phase II, multicentrique et randomisé, a testé 3 bras : lomustine seule, bévacizumab seul, bévacizumab + lomustine. Les patients devaient être en bonne forme clinique (indice de performance de 0, 1 ou 2, selon l’OMS) et présenter un glioblastome en 1ère progression après le traitement standard de 1ère ligne.
Entre 2009 et 2011, 153 patients ont été inclus, âge médian de 57 ans (24-77 ans). En raison d’une toxicité hématologique (thrombopénie) et après un amendement au protocole, la lomustine − initialement prescrite à 110 mg/m2 − a été réduite à 90 mg/m2 dans le bras combiné. Le taux de survivants à 9 mois était de 43, 38 et 63 %, respectivement. La médiane de survie globale était respectivement de 8 mois, 8 mois et 12 mois. La toxicité du traitement combiné avec les doses réduites de lomustine était acceptable.

Avastin, anti VEGF
Le Bevacizumab ou Avastin est un antiangiogenèse, un anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, facteur de croissance endothélial vasculaire). Son mécanisme d'action est basé sur la liaison entre le VEGF et ses récepteurs (Flt-1 et KDR) sur la surface des cellules endothéliales. Sous l'effet de la stimulation des cellules tumorales, les cellules endothéliales prolifèrent et de nouveaux petits vaisseaux apparaissent. L'administration de Bevacizumab dans des modèles de transplantation de cancers coliques humains chez les souris nudes a montré une réduction de la croissance des micro-vaisseaux et une inhibition de la progression des métastases. L'indication actuelle de l'Avastin est le traitement de première ligne du cancer métastatique du côlon ou du rectum en association avec une chimiothérapie comprenant du 5-FU. D'autres indications sont en cours de validation. La dose habituellement recommandée est de 5 mg/kg tous les 14 jours en perfusion IV jusqu'à progression de la maladie.Mais sur les tumeurs de cerveau c'est 10 mg/kg tous les 15 jours.
Le médicament est assez voisin de Lucentis de Novartis.
Campto et Avastin
Les laboratoires Genentech ont initié un essai clinique de phase II aux Etats-Unis auprès de plusieurs grands hôpitaux, Duke, UCSF, Dana Farber, 23 patients avec glioblastome en récidive chez le Pr Friedmann, les résultats sont attendus. Genentech espère étendre son essai à 100 patients. Pour beaucoup Avastin n'a aucune activité sur le glioblastome et l'essai a peu de chance d'obtenir une validation. En dehors d'une efficacité scientifiquement prouvée, le produit est assez dangereux, on a constaté des hémorragie cérébrales et des perforations intestinales. Comme pour tous les médicaments anti-angiogenèse on constate une hypertension artérielle chez de très nombreux patients.
Résultats d'un essai à Duke 2007
Dans l'étude pilote qui paraît le 20 février 2007 dans la revue américaine de Recherche clinique du du Cancer l'équipe du Dr. Vredenburgh a administré Avastin conjointement avec irinotecan-CPT-11 à 32 malades avec des gliomes malins de grade III et IV. Les tumeurs se sont réduites d'au moins 50% chez 63% des patients, et 38% étaient progression-libre à six mois. Le Dr Vredenburgh précise que cet essai est indépendant du fabricant Genentech et que ces résultats encourageants peuvent constituer un espoir pour les malades avec gliome malin dont la survie est faible, entre 3 et 9 mois.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed
Sur le site de Pubmed, saisir le numéro 17317837 après for et faire go. Les liens directs sur les articles ne sont pas pris en compte par Pubmed.
Une stratégie d'alternance
Avastin et CPT 11 fait avec Glivec et Hydroxyyurée partie de l'arsenal thérapeutique des Etats-Unis, les patients y restent en moyenne 6 mois et en cas de récidive passe sur Temodal 5/28 et Avastin une injection tous les 15 jours.
Les Dosages Campto-Avastin
Campto-Avastin, c'est ensemble par intra-veineuse tous les 15 jours.
Avastin-Bevacizumab c'est 10mg/kg (limite 15 mg)
CPT-11 c'est 125mg/m2, (limite 300 mg), sans anti-épileptiques EIAED et 340 mg/m2 avec Antiépileptique EIAED (Dy Hidan...).
Avant chaque traitement le patient doit être pesé, surtout s'il prend de la cortisone qui fait grossir et mesuré et avoir fait si possible une IRM-DSC ou DCE en plus de T1 et T2. Chaque patient doit connaitre sa surface corporelle en m2.
Le traitement est adapté selon la numération sanguine.
Les effets secondaires de Campto
Si la chimiothérapie de Temodal avait la fâcheuse tendance à constiper, c'est l'effet inverse pour Campto (Iritonecan). Deux types de diarrhées ont été décrits : la diarrhée précoce qui apparait au cours ou autour de l'injection et la diarrhée retardée se produisant 4 à 8 jours après la cure de Campto. La diarrhée précoce ne dépend pas du dosage mais du syndrome cholinergique transitoire induit par Campto qui inhibe l’activité anticholinestérasique. Cet effet peut s’accompagner de crampes gastro-intestinales, d'hypersalivation, d'hypersudations, de larmoiement. Dans la majorité des cas, c'est une simple accélération du transit sans diarrhée effective. Elle répond très bien au traitement pas Sulfate d’Atropine en sous cutané. La diarrhée retardée est fréquente chez plus de 80 % des malades et peut se révéler sévère dans la moitié des cas avec une grande variabilité. Elle est imprévisible et dépend du dosage. Elle apparaît 4 à 5 jours (1-28) après la perfusion, et dure environ 5 jours (1-34). Elle se caractérise par un nombre d’épisodes diarrhéiques d’environ 4 par jour (1-20) qui peut nécessiter une réhydratation et l'hospitalisation dans de rares cas. Le traitement habituel des diarhées par Imodium (Lopéramide) suffit dans bien des cas, 2 mg toutes les 2 heures dès la première diarrhée liquide. Le patient doit boire abondamment dans cet intervalle 5-10 jours après l'injection. Il faut éviter Imodium en préventif car il majore la neutropénie. Si la diarrhée se double d'une neutropénie, un traitement antibiotiques est nécessaire pour éviter les infections.
Avantage Campto-Avastin sur Avastin seul
Les résultats sont légèrement moins bons avec Avastin seul, tout en restant excellents. Des essais donnent même l'avantage à Avastin seul.
Le meilleur essai publié le 19/11/2007 a été réalisé sur 137 patients randomisés pour recevoir Avastin seul ou Campto Avastin a donné la maladie stable après 6 mois de traitement chez 31% des patients traités avec Avastin seul contre 51% pour les patients traités avec Campto-Avastin.
http://virtualtrials.com/news3.cfm....y
Temodal et Avastin
NEW YORK (Santé Reuters) le 22 août 2011
La combinaison de Temodal (temozolomide) et Avastin (bevacizumab) a montré quelque activité contre le glioblastome récurrent dans un essai de phase II, mais moins que les résultats publiés avec le seul Avastin. Le Dr. Annick Desjardins et ses collègues à Duc Université Durham, Caroline du Nord a précisé que les résultats sont difficiles à interpréter parce que les populations patientes ne sont pas comparables directement.
32 malades ont reçu le Temodal (temozolomide) une chimiothérapie alkylante orale à 50 mg/m2 journalier et Avastin (bevacizumab), un antiangiogénique inhibiteur du facteur de croissance vasculaire VEGF, 10 mg/kg IV toutes les deux semaines. Dans les 8 premières semaines de traitement, 9 malades avaient une réponse radiographique, mais 7, la progression de la maladie. La plupart des malades (58%) ont progressé localement ou dans un modèle diffus (38%). Le traitement a été bien toléré, avec un niveau 4 d'événement contraire avec une mort traitement-apparentée. La survie totale était de 62,5% à 6 mois et 31,3% à 1 an. La médiane était de 37 semaines. La survie sans progression à 6 mois (PFS) était de 18,8%, et le PFS médian de 15,8 semaines.
En comparaison, dans un essai de phase II en 2009 comparant Avastin (bevacizumab) seul à Avastin plus Campto (irinotecan), les PFS à 6 mois étaient de 42,6% et 50,3%, respectivement. Les auteurs notent que les malades dans cet essai étaient plus hétérogènes que dans l'essai Campto-Avastin versus Avastin seul. Ils précisent aussi le dosage du Temodal (temozolomide) journalier n'était pas optimal.
Source
SOURCE: http://bit.ly/mTVWSD

Un biomarqueur prédictif, l'IRM dynamique de contraste de sensibilité magnétique IRM-DSC (ne pas confondre avec IRM fonctionnel).
Les nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniques sont en train de modifier les traitements et l'évolution naturelle des maladies cancéreuses. Diverses stratégies sont mises en place pour agir au niveau du mécanisme de l'angiogenèse, avec le Bevacizumab, anticorps anti-VEGF-A devenu le chef de file. Développé initialement pour les cancers du côlon et du rein, il est maintenant étudié sur de nombreux cancers dont les tumeurs cérébrales. Le Bevacizumab cible un des acteurs majeurs de l'angiogenèse tumorale mais il manquait des biomarqueurs prédictifs de l'efficacité du médicament. L'expérience de certaines thérapies ciblées conduit à penser que le bénéfice de ce type de thérapeutiques anticancéreuses pourrait être prédit par l'évaluation de l'expression de la cible au niveau de la tumeur (exemple du trastuzumab et de HER2 pour les cancers du sein).
Une étude a évalué la valeur prédictive de trois biomarqueurs, l'expression du VEGF-A (la cible), la densité des vaisseaux (DV) et l'expression de la thrombospondine-2. Les auteurs ont alors étudié l'expression du VEGF-A (immunohistochimie et hybridation in situ), l'expression de la thrombospondine-2 (hybridation in situ) et la densité vasculaire. La conclusion sur 278 échantillons, est que l'expression de VEGF-A, de la thrombospondine-2 et de DV ne sont pas des facteurs pronostiques de la survie et ne sont pas des facteurs prédictifs de réponse au Bevacizumab, contrairement à ce qui aurait pu être imaginé. Tout restait à faire. On a découvert récemment, que l'IRM dynamique de contraste de sensibilité magnétique (IRM DSC), ou IRM dynamique de rehaussement de contraste (IRM-DCE) à ne pas confondre avec l'IRM fonctionnel qui n'utilise aucun produit mais mesure l'axtivité des cellules par l'oxygène était un marqueur de l'éfficacité de la réponse au traitement d'Avastin. C'est un important biomarqueur additionnel pour mesurer l’efficacité des thérapies anti-angiogéniques, dans le traitement des tumeurs de cerveau. Une étude présentée à l'ASCO 2007 a comparé les changements relatifs dans le volume du sang cérébral relatif (rCBV) et dans l’index de perméabilité à la perfusion (KTrans), avec ceux donnés en imagerie de la mesure du volume tumoral par T1c et T2/Flair, afin de prédire la réponse de la tumeur au traitement, dans les gliomes de haut grade en récidive traités avec Bevacizumab (Avastin), un anticorps monoclonal anti-VEGF.
Méthodes :
11 patients ont été traités avec de 1 à 4 cycles de Bevacizumab (Avastin) et CPT-11 (Iritonecan, Campto). Les diagnostics histologiques étaient glioblastome (n=7), astrocytome anaplasique (n=2), oligodendrogliome anaplasique (n=1), et gliome du tronc cérébral (n=1). Tous les patients ont subi une première IRM DSC de base de contrôle avant la première injection de Bevacizumab (Avastin) et ont ensuite été suivis cliniquement et par imagerie avec IRM conventionnels et IRM DSC. Un mélange des 2 modèles IRM avant et après traitement a été utilisé pour mesurer la réponse au traitement.
Résultats :
Il y avait des réductions considérables dans les mesures du volume de sang cérébral relatif (rCBV) et les images IRM T1 après le traitement de Bevacizumab (Avastin) et CPT-11 (Iritonecan). Les taux de changement de rCBV et de l'IRM T1c comparés à ceux d'avant le traitement sont significativement corrélés au temps. La seule mesure de rCBV après le traitement a démontré un taux de changement significatif, suggérant que le rCBV pourrait mieux refléter les effets du Bevacizumab que le volume de la tumeur par IRM T1. Cependant, lorsqu’on observe les statuts des patients, avant et après traitement, aussi bien rCBV que T1c se sont révélés des indicateurs significatifs. On a décelé une tendance chez les femmes à avoir une valeur moyenne de KTrans plus forte que celle des hommes, toutefois ce résultat n’est pas significatif.
Conclusions :
Le volume de sang cérébral relatif, rCBV mesuré à partir d’ IRM dynamique de contraste de sensibilité magnétique, IRM-DSC, peut être utilisé comme un biomarqueur de substitution pour déterminer la réponse thérapeutique au Bevacizumab. Cela peut influencer l’évaluation du rapport riques/avantages de la neurochirurgie, et aussi aider à moduler l’agressivité  de la thérapie adjuvante postopératoire, pour les patients en récidive de gliome.
Avastin et Panobinostat, essai de phase I, centre Dana Farber Etats-Unis
Le bevacizumab (Avastin) est fréquemment utilisé pour traiter les patients atteints de gliome de haut grade (HGG) récurrents, mais les réponses ne sont généralement pas durables. Panobinostat est un inhibiteur d'histone déacétylase avec des effets anti-néoplasiques et anti-angiogéniques qui peut travailler en synergie avec les inhibiteurs de VEGF. Nous avons effectué une étude de phase I pour évaluer l'innocuité et la tolérance de la combinaison de panobinostat administré par voie orale avec le bevacizumab chez des patients atteints de HGG récurrents. Les patients atteints de HGG récurrent ont été traités sur une conception d'essai de 3+3. Les patients ont reçu du bevacizumab 10 mg / kg toutes les deux semaines en association avec panobinostat oral. La dose de départ de panobinostat était de 20 mg, 3 fois par semaine, hebdomadaire (cohorte 1). En raison de préoccupations pour la thrombopénie avec le schéma posologique hebdomadaire, le protocole a été modifié afin d'examiner un régime toutes les 2 semaines. La cohorte 2 a reçu panobinostat 20 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines, et la cohorte 3 a reçu 30 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines. La toxicité dose-limitante au cours des 30 premiers jours a été utilisée pour déterminer la dose maximale tolérée. 12 patients (âge médian 50 ans, KPS médian 90) avec HGG récurrent ont été inscrits. Une toxicité dose-limitante (TDL) (thrombopénie de grade 3) a été observée dans la cohorte 1. Aucun DLT n'a été observée dans les cohortes 2 et 3. Les toxicités de grade 3 ont été observés chez un patient dans chaque groupe, 1 thrombopénie, 1 hypophosphatémie, 1 hémorragie de l'œsophage, e thrombose veineuse profonde. Il n'y avait pas de niveau 4 ou 5 de toxicité. Il y 3 réponses partielles et 7 avec une maladie stable. Les doses recommandées pour une étude plus approfondie sont de 30 mg, 3 fois par semaine, toutes les 2 semaines, en association avec le bevacizumab 10 mg / kg toutes les 2 semaines. Un essai clinique de phase II dans le HGG récurrent est en cours.
Pubmed n° 21984064

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