Le blocage de m-Tor est essentiel pour éviter la prolifération cellulaire

Le Temsirolimus-Torisel- CCI 779, inhibiteur de mTOR, quelques résultats sur les gliomes malins

Torisel

Journal d'oncologie/5 juillet 2005
Résultats d'un essai clinique Phase II de Temsirolimus (CCI-779) des laboratoires Wyeth dans le Glioblastome Multiforme en récidive, essai organisé par le groupe nord-américain du traitement du Cancer.
Auteurs : Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, Kreisberg JI, K Ballman, Boni J, Peralba JM, Jenkins RB, Dakhil SR, Morton RF, Jaeckle KA, Scheithauer BW, Dancey J, M Hidalgo, Walsh DJ NABTT, Clinique Mayo Collège de Médecine, Rochester, MN, Johns Hopkins Université, Baltimore, MD, Université du Texas, Centre de Santé à San Antonio, San Antonio, TX,Programme de l'Évaluation de la Thérapie du Cancer, Institut du Cancer National, Rockville, MD, Communauté Wichita Programme de d'Oncologie Clinique, Wichita, KS,; Iowa Oncologie Recherche Association CCOP, Des Moines, IA,; Clinique Mayo Jacksonville, Jacksonville, FL.

Le Temsirolimus (CCI-779) est un inhibiteur de petite taille de la cible rapamycin (mTOR) et représente une cible thérapeutique rationnelle contre le glioblastome (GBM).
Résultats
65 malades ont été traités. Des niveaux 3 ou plus de toxicité non hématologiques ont été observés chez 51% des patients, principalement hypercholestérolémie (11%), hypertriglycéridémie (8%), et hyperglycémie (8%). Les niveaux 3 et plus de toxicité hématologique ont été observés chez 11% des malades. Le Temsirolimus a été diminué chez les patients prenant des anti-épileptiques EIAC par 73%, 47%, et 50%, respectivement. 20/65 malades (36%) avait une évidence d'amélioration dans l'imagerie, consistant en une réduction en T2 et en T1 avec gadolinium. Il y a eu réduction des corticoïdes. La survie progression-libre à 6 mois était de 7,8% et la survie totale médiane était de 4,4 mois. Le temps médian à progression (TTP) pour tous les malades était de 2,3 mois et était considérablement plus long pour les répondeurs (5,4 mois) vis à vis des non répondeurs (1,9 mois). Le développement de niveau 2 ou plus haut d'hyperlipidémie dans les premiers 2 cycles du traitement a été associé avec un plus haut pourcentage de réponse radiographique (71% contre 31%). Une importante corrélation a été observée entre l'amélioration radiographique et des hauts niveaux de kinase phosphorylées.

Les essais cliniques américains
En cours 15/09/2006
1-Phase I
Temsirolimus et radio-chimiothérapie concomitante de Temodal sur glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Essais dans 3 hôpitaux américains
2-Phase I/II
Sorafenib et Temsirolimus sur gioblastome en récidive
Essais dans 3 centres américains dont Centre clinique de Mayo.
Essai clinique Phase II Clinique Mayo, résultats publiés à l'Asco 2005.
52 patients avec glioblastome en récidive.
traitement de 250 mg de Temsirolimus en IV une fois par semaine.
PFS de l'ensemble 68 jours
PFS 6 mois 10%
PFS répondeurs 146 jours
PFS non répondeurs 55 jours.

Une thérapie combinée de rapamycine intrapéritonéal et livraison convection-rehaussée de nanoliposomes CPT-11 très efficace sur des xénogreffes de glioblastome orthotopiques de rongeurs.
GFME 27/02/2015 n°511
Article original
Curr Cancer Drogue Cibles. 25 février 2015

Auteurs : Mendiburu-Eliçabe M1, Gil-Ranedo J. Department de Neurochirurgie, Université de Californie San Francisco, 1855 Rue Folsom, MCB 226, San Francisco, CA 94103, USA,. mmendiburu@cnio.es

Résumé
Le glioblastome (GBM) est la tumeur qui est histologiquement la plus maligne des gliomes (grade IV). Il présente une extrême agressivité, avec l'invasion de grandes zones du parenchyme de cerveau. Même après la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, la survie des malades avec glioblastome GBM continue à être très faible. La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation clé dans la la prolifération des cellules cancéreuses, et c'est la raison pour laquelle on doit considérer les inhibiteurs de mTOR tels que la rapamycine comme une thérapie encourageante pour les gliomes malins, mais les essais en cours suggèrent que l'inhibition seule de mTOR est certainement insuffisante. Pour cette raison, il y a donc un besoin pour l'utilisation courante de le combiner avec un autre médicament rationnellement. Dans cette étude, nous avons évalué la possibilité thérapeutique de deux médicaments différents, le rapamycine intrapéritonéal et la convection rehaussée de nanoliposomes du topoisomerase CPT-11. L'activité a été mesurée par cytométrie de flux, augmentation cellulaire, immunocytochimie et immunohistochimie, et analyse de la survie de xénogreffes orthotopiques chez des rongeurs. Les résultats ont révélé une efficacité remarquable sur la survie. Nous avons obtenu une augmentation de survie 6 fois supérieure chez les animaux xénotransplantés sans augmentation de la toxicité. En conclusion, nous proposons cette nouvelle thérapie combinée comme très efficace pour les gliomes.
Pubmed : 25714699

Vocabulaire
Rapamycine
Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, cible de la rapamycine chez les mammifères). In vitro, il bloque la prolifération Calcium-dépendante sans altérer la transcription des cytokines. La molécule, introduite dans la nourriture, semble allonger significativement la durée de vie des souris. La rapamycine serait le premier médicament capable d'allonger la durée de vie de mammifères. Elle a été isolée en 1975 par une équipe de chercheurs canadiens à partir d'une bactérie filamenteuse provenant du sol de l'île de Pâques, laquelle est connue sous le nom de Rapa Nui en langue rapanui. La rapamycine a été considérée dans un premier temps comme un antibiotique. C'est également un immunosuppresseur.

La voie PI3K/AKT/mTOR
La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire jouant un rôle majeur dans la régulation de l’apoptose, de la croissance et du cycle cellulaires. Cette voie est très souvent dérégulée dans les cancers, et constitue donc une cible intéressante en thérapeutique antitumorale. La rapamycine est un inhibiteur de mTOR initialement développé pour ses propriétés immunosuppressives et utilisé dans le traitement antirejet après greffe d’organe. Plusieurs analogues de la rapamycine ont ensuite été développés, à savoir le temsirolimus (Torisel ®), l’everolimus (Afinitor), et le deforolimus, qui ont montré des résultats prometteurs lors des études précliniques sur des lignées cellulaires de différents cancers. Ces analogues, également désignés sous le terme de rapalogues, font donc actuellement l’objet d’essais cliniques, et le temsirolimus comme l’everolimus ont démontré leur efficacité dans les cancers du rein métastatiques. En revanche, la perifosine, un inhibiteur d’AKT, n’a jusqu’à présent pas démontré son efficacité en monothérapie. De nombreux essais cliniques sont en cours, et les indications des médicaments inhibant cette voie de signalisation devraient augmenter au cours des prochaines années, en monothérapie ou en association ou à une chimiothérapie ou à d’autres thérapies ciblées. La mise en évidence de facteurs prédictifs de sensibilité au traitement constitue une des autres voies de recherche actuelle.

Injection intrapéritonéale
C'est une injection dans l'abdomen, le péritoine. Cette forme d'injection est fréquente chez les rongeurs (souris, rats), mais peu utilisée chez l'humain où on reste fidèle à l'intra-veineuse.

Convection rehaussée
Introduction par un cathéter du médicament.

Temsirolimus prometteur sur les glioblastomes
08 septembre 2005
Temsirolimus est prometteur dans le traitement de Cancer du sein, des lymphomes et des glioblastomes. Selon trois études publiées dans le Journal d'Oncologie Clinique, le traitement avec le temsirolimus, qui bloque un signal cellulaire, peut être efficace contre plusieurs types de cancer.
Temsirolimus est agent qui contrôle la prolifération des cellules en bloquant les signaux cellulaires et en prévenant la division cellulaire. Temsirolimus a eu le statut d'examen rapide par la FDA américaine pour le traitement de cancer du sein avancé. La désignation de statut "examen rapide" ne garantit pas l'approbation ultérieure de la FDA, mais il accélère le développement de médicaments pour des maladies mortelles potentiellement pour lesquelles il n'y a que peu d'autres d'options de traitement. En plus de cancer du sein, plusieurs autres types de cancer peuvent répondre au temsirolimus. Les essais de phase II ont été publiés dans le Journal d'Oncologie Clinique évaluant l'effet du temsirolimus dans les malades avec le cancer du sein, le lymphome et le glioblastome.
Pour évaluer l'effet de temsirolimus parmi les malades avec glioblastome, les chercheurs ont traité 65 malades avec glioblastome avec 250 mg de temsirolimus par semaine. 26 malades (36%) avait une réduction de leur tumeur après traitement, et les malades qui ont répondu à ce traitement ont survécu plus longtemps que les malades sans réponse. Les effets secondaires sévères du traitement étaient la baisse des plaquettes, le cholestérol, la glycémie, la rougeur, et la fatigue. Les chercheurs concluent que d'avantage d'essais est nécessaire mais que le temsirolimus peut obtenir des résultats dans quelques sous-groupes de malades avec glioblastome.

Référence
Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, al de l'et. Essai clinique de phase II de Temsirolimus (CCI-779) dans le glioblastome en récidive, une étude américaine du Groupe de Traitement du Cancer Centrale Nord. Journal d'Oncologie Clinique. 2005;23:5294-5304.