Les nouveaux médicaments contre les tumeurs de cerveau

Les inhibiteurs d'EGFR tyrosine Kinase
STI571
STI571 (mesylate d'imatinibe) ou Gleevec) est un phenylaminopyrimidine oral inhibiteur du facteur de croissance plaquette-dérivé (PDGFR). STI571 a inhibé l'augmentation des lignées U343 et U87 de glioblastome implantées chez des souris. La drogue est donnée oralement une fois par jour 400 mg. Même s'il est bien toléré, STI571 peut causer thrombopénie (baisse de plaquettes), neutropénie (baisse des globules blancs), nausée, œdème, diarrhée.
Essais cliniques. STI 571 est en essais cliniques depuis 99.

ZD1839
ZD1839 (Iressa) est un anilinoquinazoline avec une action inhibitrice sur l'EGFR tyrosine kinase activité. Pharmacodynamic étudie dans les malades avec cancer a montré que ZD1839 a supprimé EGFR tyrosine phosphorylation dans toutes les cellules EGFR-Exprimant et a inhibé l'activation de MAPK et la prolifération de la cellule. De plus, ZD1839 a augmenté l'apoptose. ZD1839 est un médicament oral. La nourriture réduit l'absorption de la drogue. Cet inhibiteur de tyrosine kinase est donné à des doses qui varient de 50 à 700 mg un jour sur deux pendant 28 jours ou de façon continue. Dans une autre essai clinique la dose était de 800 mg par jour. Diarrhée, élévation d'enzymes du foie, acné (dans plus que 50% de malades traités), nausées étaient les toxicités les plus communes. Des données in vitro et in vivo ont révélé une synergie entre ZD1839 et la radiothérapie, cisplatine, carboplatine, paclitaxel, et docetaxel. ZD1839 est poursuivi actuellement contre les gliomes malins dans trois essais cliniques. L'un avec ZD 1839 seul, un autre avec ZD 1839 et radiothérapie, et un dernier en combinaison ZD 1839 et temozolomide.

OSI-774
OSI-774 (Erlotinib, Tarceva), est un autre inhibiteur d'EGFR tyrosine kinase actif qui bloque le développement cellulaire à G1. La combinaison OSI-774 avec cisplatine, doxorubicine, ou le gemcitabine a augmente la cytotoxicité. C'est un médicament oral. La dose habituelle est de 150 mg/jour. Les effets secondaires sont la diarrhée, la fatigue, le mal de tête, une élévation transitoire d'enzymes du foie, des rougeurs de l'acné dans le visage et le tronc (jusqu'à 78% de malades).

Essais cliniques.
Plusieurs essais cliniques OSI-774 seul ou combiné avec temozolomide ont lieu pour traiter les gliomes malins.

Les inhibiteurs de Phosphoinositide 3-Kinase
CCI-779 (Rapamycine)
Rapamycine- CCI-779 inhibent une kinase connue, enzyme active dans la cascade PI3K/Akt. CCI-779 bloque la division cellulaire en G1. Les glioblastomes PTEN-Négatives paraissent être plus sensibles à l'inhibition que les tumeurs PTEN-Positives. CCI-779 s'administre en intraveineuse pendant 5 jours puis 9 jours sans ou 1 injection hebdomadaire. Les effets secondaires sont la rougeur de la peau, la neutropénie, et la thrombopénie
Essais cliniques
Le dosage initial de CCI-779 en intraveineuse hebdomadaire est de 250 mg puis élévation à 780 mg. Un deuxième essai sur glioblastome avec CCI-779 en intraveineuse est de 250 mg pendant 1 heure sur une semaine puis trois semaines sans. Un troisième comprend 30 infusions intraveineuse à 15mg/m2 pendant 5 jours puis 9 jours sans. Plus que 50% de malades avait une stabilité de la tumeur et 38% (8 de 22 malades) ont reçu ce traitement pendant 9 mois.
RAD-001
Rad-001 (Rapamycine) est un autre médicament avec la même mécanisme d'action que CCI-779.

Essais cliniques.
Actuellement, RAD-001 n'est évalué qu'en laboratoire sur des modèles de gliomes malins et on attend les premiers essais cliniques.

Les inhibiteurs de RAS Farnesyl transferase
La protéine RAS est une protéine mutée dans 30 à 60% des cancers responsable de la prolifération cellulaire. Ras, abréviation d'agglutination de guanine triphosphatasee (GTPase) a un rôle déterminant dans l'invasion des gliomes. Les mutations Ras, apparaissent dans la farnesylation catalysée par la farnesyltransferase, une enzyme (FTase) et dépend de la reconnaissance d'un carboxyl (groupe chimique COOH) ici CAAX où C est la cystine, AA est des acides aminés et X, un acide aminé, methionine ou sérine. Ce processus ancre Ras à la membrane cellulaire, un premier pas vers le développement du cancer. Les ihnibiteurs de Ras s'appellent Herceptin, Iressa, glivec.
SCH66336
lonafarnibe, Sarasar sont des inhibiteurs de l'enzyme FTase actif contre les tumeurs avec Ras mutantes. Les Cellules exposées à SCH66336 sont bloquées en G1 ou dans G2/M. SCH66336 a stabilisé les glioblastomes. SCH66336 a aussi un effet synergique avec STI571, les taxanes, le cisplatine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracil, et le vincristine. SCH66336 est donné deux fois par jour pendant 7 jours toutes les 3 semaines ou en traitement continu journalier. SCH66336 a la capacité d'inhiber MDR1 P-glycoprotein, une protéine qui a un rôle majeur dans le développement de la chimio-résistance.

Essais cliniques
M. D. Anderson a une phase II pour évaluer la temozolomide et SCH66336 pour le glioblastome. La dose du temozolomide est celle classique de 150 mg/m2 et par jour pendant 5 jours tous les 28 jours, et la dose orale de SCH66336 est de 150 mg deux fois par jour, des jours 8 à 28. Les résultats ne sont pas encore disponibles mais ils seraient prometteurs.
R115777
(tipifarnibe) est un agent fongicide. Comme SCH66336, R115777 (Zarnestra) il inhibe FTase. C'est aussi un radiosensibilisateur, induisant in vitro la mort postmitotique de cellules de gliomes. Il paraît raisonnable de tester concurremment R115777 avec la radiothérapie. La dose recommandée était oralement deux fois 300 mg un jour, mais les études initiales ont recommandé deux fois 500 mg par jour sur 5 jours consécutifs avec 9 jours de reste.

Essais cliniques
R115777 est en essais cliniques sur les gliomes. On doit éviter les anti-épileptiques. Tous les malades sans anti-épileptique ont reçu oralement deux fois R115777 à 300 mg journalier pour 21 jours, avec 7 jours sans. Sur 33 patients avec glioblastome, 3 avaient une réponse partielle, 2 la maladie stable après 6 mois. Des résultats quand même médiocres.

Les antitumoraux MGMT résistants
Val-083
MGMT est résistant chez 1 malade sur 2 en moyenne et le temozolomide inefficace.
Le VAL-083 (dianhydrogalactitol) est un agent de ciblage d'ADN «premier dans la classe» qui introduit des croisements d'ADN interstrand à la position N 7 de la guanine conduisant à des ruptures d'ADN à double brin et à la mort de cellules cancéreuses