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Opdivo (nivolumab), Keytruda (pembrolizumab), durvalumab, les inhibiteurs des checkpoints ou points de contrôle lymphocitaire PD-L1 ou PD1
Immunothérapie
Les nouveaux médicaments d'immunothérapie sont :
-Le nivolumab (Opdivo)
Essai en cours dans 8 centres en France de phase III, nivolumab (BMS) versus temozolomide (Roche) + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué avec MGMT non méthylé (actif).
Essai NCT02617589 .
Essai en cours de phase III BMS (Bristol-Myers Squibb) pour glioblastome nouvellement diagnostiqué, Stupp + nivolumab versus Stupp +placébo, MGMT méthylé, silencieux.
Ce sont les mêmes 8 centres qui recrutent actuellement dans ces 2 essais, Bobigny, Bron-Lyon, Lille, Marseille, Paris, Rennes, Toulouse et Nancy.
On peut donc s'inscrire et bénéficier de ces traitements innovants.
Le pembrolizumab de Merck (Keytruda)
Un sous-ensemble de quelques malades avec glioblastome récurrent ou progressif ont montré une survie sans progression de plus de 80 semaines après la thérapie de pembrolizumab
Le durvalumab d'Astrazeneca
Le durvalumab (Astrazeneca), est un anticorps qui sensibilise le système immunitaire aux tumeurs de glioblastome en ciblant PD-L1 exprimé par les cellules tumorales a montré un taux de la survie à 1 an de 44% avec le glioblastome récurrent sans bevacizumab et de 74% avec le pembrolizumab (Merck, Keytruda) pour les glioblastome en progression ou récurrent PD-L1 +. Ensemble, les deux essais ont montré un sous-ensemble de quelques malades avec glioblastome récurrent ou progressif avec une survie sans progression pour certains de plus de 80 semaines après la thérapie de pembrolizumab.
Inhibiteurs
de VEGF Tyrosine Kinase
L'augmentation d'une tumeur gliale dépend de l'angiogenèse
définie comme l'accroissement de nouveaux vaisseaux sanguin nécessaire
au développement de la masse tumorale. En se liant au ligand-récepteur
on assiste à la prolifération endothéliale VEGF est
un facteur de cette prolifération, il est surexprimé dans
les tumeurs du cerveau, surtout dans les glioblastomes. Au moins deux
récepteurs sont connus flt-1 (VEGF récepteur 1) et flk-1
(VEGF récepteur 2), chacun codé par un gène différent.
SU5416
Semaxanib, un dérivé de la quinolone, est un inhibiteur réversible
synthétique de VEGF récepteur 2 et récepteurs PDGF.
SU5416 a inhibé l'augmentation des gliomes et a amélioré
considérablement la survie chez des rats. Les toxicités
étaient la nausée, le mal de tête, et un risque augmenté
de thromboses.
Essais cliniques
Une phase I/II a été réalisée pour déterminer
la toxicité, et l'efficacité de SU5416. SU5416 a été
donné en intraveineuse les jours 1 et 4 chaque semaine pendant
4 semaines. Les doses ont été augmentée de 85 mg/m2
à 340 mg/m2. Ce procès est maintenant fermé et on
attend les résultats.
PTK787/ZK-222584
PTK787 (tyrosine de la protéine kinase 787, autrefois CGP-7978)
est un composé récemment synthétisé qui appartient
à la classe de l'aminophthalazine. C'est un inhibiteur fort et
sélectif de VEGF récepteur 2, avec un effet du blocage plus
faible sur PDGF tyrosine kinase. Quand PTK787 est combiné avec
la radiothérapie on a de bons résultats.
Essais cliniques.
Au Texas M.D. Anderson Cancer Centre et à Duc Université
Centre Médical, PTK787 on réalise une phase 1. La dose initiale
est une fois 500 mg par jour, avec les escalades de 500 mg jusqu'à
une dose journalière maximale de 2000 mg. Les investigateurs dans
cet essai utilisent des IRM dynamiques pour voir la perméabilité
vasculaire et le trajet du sang de la tumeur pendant le traitement. Les
résultats préliminaires suggèrent qu'à doses
quotidiennes de 500 à 1500 mg, PTK787 a une réelle activité
antitumorale correspondant a des changements dans la perméabilité
vasculaire. Les effets secondaires sont la thrombose des veines et une
élévation des enzymes du foie.
Dans une deuxième série d'essai on couplera PTK787 avec
temozolomide (bras 1) ou PTK787 avec lomustine (bras 2). Dans les deux
traitements PTK787 sera donné 1 fois par jour à la dose
initiale de 500 mg avec escalade jusqu'à 1500 mg. Les résultats
préliminaires dans le bras Temozolomide suggèrent une bonne
tolérance de la drogue à 1000 mg, avec une réelle
activité antitumorale (5 malades sur 11 avaient une tumeur
stable).
Les antagonistes d'intégrines
Les intégrines sont une famille de récepteurs membranaires
qui servent de médiateur pendant l'adhésion cellulaire,
l'invasion, et la néovascularisation. Les intégrines forment
des complexes cytoplasmiques avec les kinases, les protéines du
cytosquelette, MAPK, Ras, NF-KB, PIP3K. Bien que le rapport entre les
intégrines et la matrice extracellulaire soit complexe et pas complètement
compris, il semble que les intégrines jouent un grand rôle
dans la résistance à l'apoptose des cellules tumorales.
Le rôle des intégrines dans l'angiogenèse est grand.
L'efficacité de contrarier les intégrines dans l'angiogenèse
des glioblastomes est incertaine, mais l'évaluation de cette stratégie
est en chemin.
Thalidomide
La Thalidomide (de mauvais souvenir en France pour les malformations)
est un dérivé de l'acide glutamique. Le mécanisme
d'action de la thalidomide est incomplètement compris. Les effets
secondaires les plus fréquents des sont la fatigue, la constipation.
Essais cliniques.
Plusieurs essais en phase II avec la thalidomide comme agent seul ont
été faits sur des gliomes agressifs. Les doses ont été
de 100 à 1200 mg par jour. Sur les premiers résultats, le
thalidomide apparaît comme une drogue sûre avec une toxicité
acceptable et qui paraît avoir une petite activité antitumorale.
De nouveaux essais associant la temozolomide et thalidomide sont en cours.
De meilleurs résultats primaires ont été obtenus
sur des métastases plutôt que sur des tumeurs primaires.
Cilengitide
Cilengitide (EMD 121974) est un inhibiteur sélectif fort du récepteur
de l'intégrine. Le médicament a supprimé l'augmentation
du glioblastome (U87MG). Cilengitide a été donnée
en intraveineuse deux fois par semaine à des doses variant de 30
à 1600 mg/m2 par infusion.
Essais cliniques.
Une phase 1/2 a été diligentée. Les malades en sont
maintenant à un niveau de la dose de 1200 mg/m2, et on ne constate
pas de toxicité. A suivre
Antagonistes
du récepteur endothéline
Le bosentan est un antagoniste des récepteurs de type A et B de
l'endothéline I, ETA et ETB (ET pour endothélines)
et est donc classé parmi les antagonistes mixtes mais il a une
affinité environ 50 fois plus importante pour les récepteurs
de type A que pour ceux de type B. La
dénomination commune internationale des antagonistes des récepteurs
des endothélines se termine par "sentan", comme
bosentan, sitaxsentan. Sur le plan pharmacologique, pour réduire les
effets de l'endothéline, il est possible soit de diminuer sa formation
par inhibition de l'enzyme de conversion de l'endothéline, soit
de réduire directement ses effets par inhibition de ses récepteurs.
Le bosentan est un inhibiteur des récepteurs de l'endothéline.
Il inhibe donc la vasoconstriction induite par l'endothéline endogène
dont la formation est augmentée dans certaines états pathologiques
comme l'hypertension artérielle, l'hypertension artérielle
pulmonaire, l'insuffisance cardiaque etc. La seule indication actuellement
reconnue pour le bosentan est l'hypertension artérielle pulmonaire.
Sa prescription est réservée aux médecins connaissant
cette maladie particulière. Parmi les effets indésirables
fréquents du bosentan, citons les céphalées et rappelons
qu'un suivi des ALAT et ASAT est nécessaire pour détecter
une toxicité hépatique et que le bosentan est un inducteur
enzymatique CYP2C9 et CYP3A4. Le bosentan est commercialisé sous
le nom de Tracleer*, comprimés pelliculés à 62,5
et 125 mg.
Atrasentan
Atrasentan (ABT-627) est un pyrrolidine-3-carboxylic dérivé
acide avec la sélectivité contre le récepteur ETA.
Essais cliniques.
Une phase 1/2 d'atrasentan est en cours chez des malades avec gliomes
progressifs ou récidivants.
Les antitumoraux MGMT résistants
Val-083
Le VAL-083 (dianhydrogalactitol) est un agent de ciblage d'ADN «premier dans la classe» qui introduit des croisements d'ADN interstrand à la position N 7 de la guanine conduisant à des ruptures d'ADN à double brin et à la mort de cellules cancéreuses
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