05/05/2017
GFME, espoirs
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Les nouveaux médicaments antitumoraux 3

Les inhibiteurs des métalloprotéases matricielles.
Les metalloprotéases matricielles (MMPs) sont des endopeptidases zinc-dépendantes qui dégradent quelques composants de la matrice extracellulaire. La MMP regroupe cinq classes. Les MMPs dégradent les membranes et la matrice extracellulaire facilitant l'augmentation tumorale son invasion et son extension. L'expression de MMP est augmentée dans la plupart des cancers, y compris les gliomes. Tous les inhibiteurs de MMPIs connus en développement clinique, marimastat, metastat, et prinomastat ont été ou sont actuellement testés contre les gliomes.
Marimastat
Marimastat (BB-251) est un médicament qui agit sur l'ion Zn++ au site actif de MMPs. L'effet secondaire principal est un polyarthritisme avec souvent une rougeur visible et une inflammation que l'on traite avec anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
Essais cliniques
Un essai de phase II de marimastat et de temozolomide pour Glioblastome a montré une certaine efficacité. Dans les deux essais, les malades avaient la progression après la chirurgie, la radiothérapie et traitement antérieur avec chimiothérapie. Les malades ont reçu temozolomide à 150 à 200 mg/m2 par jour les jours 1 à 5 et marimastat à 50 mg oralement une fois par jour les jours 8 à 28. Dans l'étude Glioblastome, 5 malades (11%) avait une arthralgie sévère qui a nécessité l'arrêt du traitement. Dix-sept autres malades ont nécessité la réduction de la dose sans retrait.
Metastat
Metastat (CMT-3, COL-3, Collagenex) est un tétracycline chimiquement modifié qui inhibe fortement MMP-2 et MMP-9 dans les cancers. Le médicament a été bien toléré à la dose de 70 mg/m2 par jour.
Essais cliniques
Une phase I/II pour évaluer la sécurité et la tolérabilité de COL-3 dans les gliomes de haut grade a été réalisée avec au départ une dose de 25 mg/m2 augmentée ensuite jusqu'à 100 mg/m2 par jour pour 28 jours. Les malades avec ou sans anti-épileptiques étaient inclus. La dose maximale a bien été bien tolérée parmi le 25 malades enrôlés.
Prinomastat
Prinomastat (AG3340), est un nonpeptidique inhibiteur de MMP, qui s'attaque aux MMP-2, -3, -9, et -13. Son activité cytostatique a été optimisée les prises de médicament mais pas la dose journalière totale. Prinomastat a inhibé augmentation de la tumeur et a provoqué l'apoptose de cellules de glioblastome U87. Le médicament passe bien la barrière hématoencéphalmique, ce qui a incité l'usage de prinomastat dans de nombreux essais cliniques contre les gliomes. Prinomastat a montré in vitro un effet de synergie avec le carboplatine et le paclitaxel. Le médicament a été testé à des doses variant oralement en 2 prises de 2 à 100 mg par jour.
Essais cliniques. Prinomastat et Temozolomide (DM99-254) ont passé une phase II randomisée, après radiothérapie sur des malades avec glioblastomes récemment diagnostiqué. Ce procès n'a montré aucune supériorité de prinomastat ajouté à temozolomide comparé avec temozolomide seul. Les effets secondaires étaient l'arthralgie sans inflammation chez 55% des malades.

Les antagonistes d'intégrines
Les intégrines sont une famille de récepteurs membranaires qui servent de médiateur pendant l'adhésion cellulaire, l'invasion, et la néovascularisation Les intégrines forment des complexes cytoplasmiques avec les kinases, les protéines du cytosquelette, MAPK, Ras, NF-KB, PIP3K. Bien que le rapport entre les intégrines et la matrice extracellulaire soit complexe et pas complètement compris, il semble que les intégrines jouent un grand rôle dans la résistance à l'apoptose des cellules tumorales. Le rôle des intégrines dans l'angiogenèse est grand. L'efficacité de contrarier les intégrines dans l'angiogenèse des glioblastomes est incertaine, mais l'évaluation de cette stratégie est en chemin.
Thalidomide
La Thalidomide (de mauvais souvenir en France pour les malformations) est un dérivé acide glutamique. Le mécanisme d'action de la thalidomide est incomplètement compris. Les effets secondaires les plus fréquents des sont la fatigue, la constipation.
Essais cliniques.
Plusieurs essais en phase II avec la thalidomide comme agent seul ont été faits sur des gliomes agressifs. Les doses ont été de 100 à 1200 mg par jour. Sur les premiers résultats, le thalidomide apparaît comme une drogue sûre avec une toxicité acceptable et qui paraît avoir une petite activité antitumorale. De nouveaux essais associant la temozolomide et thalidomide sont en cours. De meilleurs résultats primaires ont été obtenus sur des métastases de plutôt que sur les tumeurs primaires.
Cilengitide
Le cilengitide (EMD 121974) est un inhibiteur sélectif fort du récepteur de l'intégrine Le médicament a supprimé l'augmentation du glioblastome (U87MG). Le cilengitide a été donnée en intraveineuse deux fois par semaine à des doses variant de 30 à 1600 mg/m2 par injection.
Essais cliniques.
Une phase 1/2 a été diligentée. Les malades en sont maintenant à un niveau de dose de 1200 mg/m2, et on ne constate pas de toxicité. A suivre.
http://www.news...5389.html

Les inhibiteurs de la Cyclooxygenase-2
Les inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 ou Cox-2 sont appelés coxibs. Il y a 2 coxibs commercialisés en France le rofécoxib ou Vioxx et le célécoxib ou Celebrex*, tous deux en présentations pour voie orale. Un troisième coxib vient d'être commercialisé en France, le parécoxib ou Dynastat* en présentation par voie injectable. Les cyclooxygenases sont présentes et actives dans les tumeurs astrocytaires. Dans la maladie, les eicosanoides encouragent l'augmentation tumorale, la néovascularisation Le Traitement avec les inhibiteurs du cyclooxygénase supprime l'augmentation tumorale et induit l'apoptose. Dans le début des années 1990, Blomgren a montré que l'augmentation de cellules de gliomes avaient été inhibée in vitro.
Les inhibiteurs du Cyclooxygénase pourraient être des candidats potentiels dans le traitement des gliomes méchants.
Celecoxib
Celecoxib (Celebrex) est une drogue anti-inflammatoire non-stéroïdienne qui inhibe la synthèse de la prostaglandine en inhibant spécifiquement le cyclooxygénase-2 (COX-2). L'enzyme COX-2 est aussi déréglée dans les gliomes de haut grade et est en rapport inverse avec la survie patiente par un mécanisme qui paraît être indépendant de p53, bcl-2, p16 ou Rb. L'inhibition de COX-2 enzyme activité a réduit la prolifération et la migration de glioblastome.
Essais cliniques.
Un essai expérimental avec les rétinoïdes a été tenté. Combiner un inhibiteur COX-2 avec un rétinoïde suppresseur de cancer peut rehausser la suppression d'expression COX-2 dans les gliomes. À cause d'interactions potentielles, la combinaison d'isorétinoïne avec celecoxib peut représenter une thérapie rationnelle pour gliomes de haute qualité. Une phase II (ID02-306) sur glioblastome est ouverte au M. D. Anderson Cancer Centre, Isotrétinoïne est donné oralement pour 21 jours à 100 mg/m2 par jour dans deux doses divisées, et celecoxib 400 mg est donné oralement deux fois concurremment par jour pour 21 jours avec l'isotrétinoïne L'isotrétinoïne plus connue sous le nom de acide 13-cis- rétinoïque est commercialisée en France sous le nom de Roaccutane dans le traitement de l'acné.


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