Tipifarnib (Zarnestra-R11577)
Tipifarnib est produit par les laboratoires Johnson, une adresse au Val de Reuil en France et commercialisé par Tibotec Therapeutics. Ce médicament est prescrit pour les leucémies chez les personnes âgées. http://www.jnjpharmarnd.com/
C'est un inhibiteur bien toléré de la Farnesil transférase proche de Lonafarnib. Ce médicament inhibe la farnélysation de nombreuses protéines incluant RAS, surtout K-RAS. Même si le mécanisme d'action de ce médicament n'est pas clairement connu, on pense qu'il bloque K-RAS et empêche la prolifération des cellules malignes. Mais la géranylgéranylation peut activer aussi K-RAS et réduire l'efficacité du traitement par Tipifarnib ou Lonafarnib.

Les essais américains

Phase II avec Tipifarnib pour des patients avec gliome malin en récidive prenant ou pas des antiépileptiques, étude initiée par NABTT.

Auteurs : Cloughesy TF, Wen PY, Rouges-gorge SALUT, Chang SM, Bosquets MD, Fink KL, Junck L, Schiff D, Abrey L, Gilbert MR, Lieberman F, Kuhn J, DeAngelis LM, M Mehta, Raizer JJ, Yung WK, K Aldape, Wright J, Lamborn KR, Prados MD, UCLA Neuro-Oncologie Programme, David Geffen School de Médecine à UCLA, Université de Californie, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA,. tcloughe@ucla.edu

But :
Phase II pour malade avec gliome malin récidivant pour déterminer l'efficacité et la sécurité de Tipifarnib, un inhibiteur du farnésyltransférase, la dose maximum-tolérée, la MTD pour les malades prenant ou pas des antiépileptiques. Parce que le Tipifarnib subit le métabolisme hépatique étendu, le MTD est doublé dans les malades sur antiépileptiques. 67 malades ont été inscrits avec glioblastome (GBM) et 22 malades avec gliome anaplasique (AG).

Malades et méthodes :
Les malades ont reçu Tipifarnib 300mg 21jours/28 pour tous les malades avec ou sans antiépileptiques. Tous les malades étaient mesurables pour l'efficacité et la sécurité.

Résultats :
2/22 malades AG (9.1%) et 8/67 malades Gliobvlastome (11.9%) avait une survie progression-libre (PFS) supérieure à 6 mois. 2 groupes pour le glioblastome, le A 36 patients sans antiépileptiques, le B 31 patients sous antiépileptiques.
4/36 patients dans le groupe A et 1/31 dans le groupe B ont eu des réponses partielles. Une comparaison du PFS entre les Glioblastomes des groupes A et B n'a fait apparaître de différence. Par contre les malades qui ne prenaient pas d'antiépileptiques avaient une plus haute fréquence et une sévérité augmentée d'événements hématologiques contraires.
Conclusion :

Tipifarnib, 300 mg 21/28 jours a une activité modeste chez les malades avec Glioblastome et est bien toléré par les patients qui prennent des antiépileptiques.
http://www.brainlife.org...tm

Tipifarnib en pré et post radiothérapie chez des malades avec Glioblastome récemment diagnostiqué ou avec résidu prenant le contraste

Auteurs : R. A. Lustig, T. Mikkelesen, G. Lesser, S. Grossman, X. Vous, S. Desideri, Pêcheur J., J. Wright,

Résumé :
Le but de cette étude était d'évaluer la réponse et la survie qui suivent l'administration de R115777-Zarnestra avant et après la radiothérapie chez les patients récemment diagnostiqués avec Glioblastome.

Méthodes :
Les malades après chirurgie avec tumeur résiduelle prenant le contraste étaient éligibles pour cette étude. Les malades ont été stratifiés en deux groupes, l'un avec EIAC, l'autre sans anti-épileptique EIACs. Les malades ont commencé Zarnestra oral avant la radiothérapie. Les malades EIAC ont reçu 600mg par jour et les malades sans EIAC 300mg par jour. Zarnestra a été donné de façon continue pendant 3 semaines suivies par une semaine sans. Des IRMs ont été exécutés à la fin de chaque cycle mensuel pour établir la réponse. Les malades avec progression ont été dirigés vers la radiothérapie. La progression a été définie comme une augmentation de 25% dans le volume de tumeur sur IRM ou des symptômes neurologiques progressifs. Pour les malades ayant terminé 3 cycles de Zarnestra, le Zarnestra a été arrêté et la radiothérapie a commencé, 60 Gy en 6 semaines. Après la radiothérapie les malades non-progressant ont repris Zarnestra jusqu'à progression. Le point fondamental de l'étude était la survie totale. Les résultats secondaires étaient le taux de réponse, progression survie libre, et la toxicité.

Résultats :
Du 28 août 2003 au 13 avril 2004, 28 malades ont participé à l'étude. L'âge moyen était de 59,6 ans et le KPS moyen de 84,6. Tous les malades avaient le glioblastome confirmé.
15/28 patients étaient sous EIAC. 15/28 malades étaient vivants à 1 an (350 jours). La progression de la maladie s'est produite rapidement sur cette thérapie, 12/28 patients (48%) dans le premiers mois, 9/28 patients (36%) dans le 2e mois, et 3/28 patients (12%) dans le 3e mois. Seulement 2 malades ont complété tous les 3 cycles de thérapie préalable de Zarnestra et radiothérapie. Aucun malade n'a eu de réponse complète CR ou de réponse partielle PR. 50% des malades sont morts avant 7,5 mois.

Conclusions :
Zarnestra administré avant la thérapie de la radiation chez les patients avec glioblastome récemment diagnostiqué n'a pas toujours donné des réponses mesurables. Aucune toxicité considérable n'a été observée.