07/05/2017
GFME, nouveaux traitements

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Protonthérapie-hadronthérapie-ions carbone

La protonthérapie
La protonthérapie constitue une nouvelle approche de la radiothérapie. La radiothérapie émet un rayonnement de photons alors que la protonthérapie émet des protons, une des composantes avec les neutrons et les électrons des atomes. C'est une technique déjà ancienne qui a été utilisée depuis 30 ans sur 30 000 patients dans le monde. Comme pour le Gamma Knife, cette thérapie ne fonctionne bien que sur un nombre limité de tumeurs notamment le cancer de l'oeil et évite l'ablation de cet organe délicat. Elle a surtout été appliquée chez les enfants pour des indications bien établies et chez l'adulte avec de bons résultats. D'autres protocoles ont été mis en oeuvre pour d'autres tumeurs cérébrales bien localisées et non infiltrantes.

Tumeur oculaires ou à la base du crane, proche de la moelle épinière
Les protons sont un outil de choix pour ses indications pédiatriques précises lorsqu'il s'agit de limiter l'irradiation aux tissus sains voisins à risque et sensibles. C'est encore à l'état de projet sur l'utilisation de faisceaux de protons dans le traitement des tumeurs de l'enfant et de l'adulte. L'étude radiobiologique porte sur l'évaluation des effets des protons vis à vis des lésions de l'ADN, de la mort cellulaire et de l'instabilité génomique. Elle comporte des expérimentations in vitro et in vivo.
Elle cible et détruit les tumeurs à la fois à la surface, comme l'oeil, mais également en profondeur dans le corps, en évitant toutefois la boîte crânienne. On minimise les dommages occasionnés aux tissus voisins et dans le cas de l'oeil c'est indispensable. Elle est préférentiellement utilisée pour traiter certains types de tumeurs pour lesquelles la radiothérapie conventionnelle à base de photons X endommagerait définitivement les tissus sains environnants, très radiosensibles et provoquerait leur destruction. Du fait d'une dose plus faible délivrée aux tissus sains, les protons ont des effets indirects moins graves que la radiothérapie conventionnelle. A ce jour, la protonthérapie guérit localement plus de 90 % des mélanomes de la choroïde en conservant un œil fonctionnel 8 fois sur 10 et augmente les chances de guérison des tumeurs de la base du crâne d'environ 20 %.

Des indications très précises
Les indications de la protonthérapie sont actuellement limitées. Elles sont très précisément définies avec les partenaires, l'Institut Gustave Roussy, l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, ainsi que les équipes nationales à travers la Société Française des Cancers de l'Enfant, la Société Française de Radiothérapie Oncologique et le Groupe Français d'Hadronthérapie qui regroupe le centre de protonthérapie de Nice et les futurs utilisateurs d'ions-carbone à Lyon. Peu fréquents (1 % des cancers), les cancers pédiatriques restent la deuxième cause de mortalité chez les enfants de 1 à 15 ans. 2 000 nouveaux cas sont à déplorer chaque année, 30 % de leucémies et 70 % de tumeurs solides diverses dans 40 sous-types.
Parmi celles qu'on envisage de traiter par protonthérapie :
-Les chordomes, des tumeurs rares à malignité locale, situées à la base du crâne, à la croissance lente, s'accompagnant de la compression des organes avoisinants, responsables de troubles neurologiques et de douleurs.
-Les chondrosarcomes, des tumeurs cartilagineuse comprenant les chordomes et les chondrosarcomes, tumeurs radiorésistantes, qui nécessitent des doses d’irradiation élevées (> 70 Gy) que la
radiothérapie par photons seule ne permet pas d’obtenir.
- Les médulloblastomes sont des tumeurs malignes de la fosse postérieure de l’encéphale, 60 cas par an, la tumeur la plus fréquente du système nerveux chez l’enfant, qui survient généralement entre 3 et 8 ans. A croissance rapide, son traitement est difficile. La tumeur se traduit par des chutes fréquentes, des maux de tête et des vomissements dus à une hypertension crânienne. -Les gliomes sont des tumeurs le plus souvent malignes du système nerveux central (encéphale et moelle épinière) qui regroupent différents types de tumeurs selon de la nature des cellules d’origine. Les gliomes naissent dans les couches profondes du cerveau, puis s’étendent en infiltrant et en comprimant le tissu cérébral sain.
- Les craniopharyngiomes sont des tumeurs de la région de l’hypophyse qui provoquent maux de tête, vomissements et troubles de la vue dus à la compression de certaines régions du cerveau.
-Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs mésenchymateuses, le plus souvent malignes qui se développent au niveau des cellules musculaires striées et s'observent dans 22 à 26 % des cas au niveau de la tête et du cou.

Le centre d'Orsay rattaché à Curie et Nice
Il existe aujourd'hui deux centres en France, L'institut Curie à Orsay et le centre Antoine Lacassagne à Nice, ce dernier ne traitant que les problèmes oculaires. Deux autres sont prévus Lyon et Toulouse. Ces centres bénéficient de la collaboration d'instituts de recherche, CNRS, CEA, des services de cancérologie de l'Institut Curie, de l'IGF Gustave Roussy à Villejuif, de l'AP-HP, Hôpitaux de Paris. L'institut Curie peut actuellement traiter 650 patients par an avec la protonthérapie.

Le Pic de Bragg, la distance de pénétration
Les faisceaux de protons sont compacts et reste concentré au fur et à mesure de leur pénétration. Ils pénètrent dans les tissus jusqu'à une distance précise qui dépend de leur énergie et ensuite libère leur énergie. Ils ne sont actifs que sur une petite distance, quelques millimètres seulement. Là, la dose délivrée au tissu est alors maximale juste sur les derniers millimètres de cette profondeur de pénétration, appelé pic de Bragg. Les tissus situés en avant du pic de Bragg recevront une dose réduite, et les tissus situés après le pic ne recevront rien. Ceux situés au pic de Bragg reçoivent la dose maximale.

De gros équipements partagés
La protonthérapie, cependant, nécessite de gros équipements. Par exemple, le Centre de Protonthérapie d'Orsay, utilise un synchrocyclotron de 900 tonnes qui sert autant aux autres programmes de recherche de physique qu'à une utilisation médicale.On cherche aujourd'hui à réduire la taille de ces équipements. Un nouveau centre va être construit à Lyon et devrait ouvrir en 2010.

Les différents cas traités
Le centre de protonthérapie d'Orsay a traité, entre 1991 et 2003, plus de 2 500 malades porteurs de tumeurs oculaires ou de tumeurs à la base du crâne par protonthérapie.
Parmi les traitements intracrâniens, à la base du crâne, les chordomes et les chondrosarcomes, 100 nouveaux patients chaque année. Les taux de rémission tumorale à 5 ans étaient de 17 à 33% avec la chirurgie et/ou la radiothérapie par photons. Au Centre de protonthérapie, où plus de 400 patients ont été traités, les résultats sont significatifs. Avec une médiane de surveillance de 34 mois, les taux de contrôle local et de survie étaient respectivement de 88% et 93%.

Pour les méningiomes
La protonthérapie a été retenue au Centre de protonthérapie pour le traitement des méningiomes malins, car elle rend possible l'augmentation des doses, et dans certains méningiomes bénins pour prévenir la neurotoxicité tardive induite par les photons seuls.
Avec une médiane de surveillance de 37 mois, les taux de contrôle local et de survie à 4 ans étaient de 89% pour l'ensemble des méningiomes.

Effets secondaires
Aucun traitement actif aujourd'hui n'a quelques effets secondaires, plus ou moins importants. Sur l'oeil, plusieurs patients se plaignent de douleurs résiduelles.

Médulloblastomes en 2013 dans un nouveau centre à Lyon
Idéalement bien situés à la base du crane, au niveau du cervelet, les médulloblastomes vont faite l'objet en 2010 d'essais thérapeutiques par cette technique avec l'installation d’un accélérateur de nouvelle génération qui remplacera l’actuel synchrocyclotron et d’une nouvelle salle de traitement équipée d’un bras isocentrique qui permettra d’orienter le faisceau autour du patient. Les 60 nouveaux cas annuels en France devraient y avoir accès. Un centre ultra moderne à Lyon va être créé pour cela.

Les ions de carbone, résultats encourageants à Heidelberg
Des faisceaux d'ions de carbone sont de loin les plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses, mais ces rayons sont fortement déviés par les os du crâne. Les rayons X classiques perdent leur intensité dès qu'ils pénètrent dans les tissus. Le traitement des tumeurs profondes est délicat car on irradie plus les couches superficielles que les tissus tumoraux. A l'inverse, avec les protons et les ions comme le carbone, c'est en fin de parcours que l'on dépose le plus d'énergie. L'irradiation est plus efficace sur la tumeur elle-même et les dommages causés aux tissus superficiels sont minimisés. Les protons et les ions peuvent ainsi s'attaquer à des tumeurs à plus de 20 centimètres de profondeur, autant dire que l'on peut toucher tous les points du corps. Avec ces nouveaux faisceaux de particules, le ciblage de la tumeur est plus précis. Deux premiers patients ont été traités avec des carbones à la fin de l'année dernière à GSI en Allemagne. C'est à ce jour un traitement cher (9200 euros) non accessible en France. Un centre doit ouvrir à Lyon dans le courant de 2013 pour traiter le médulloblastome. Le centre allemand Heidelberg a été sélectionné pour l'Europe. Les premières conclusions montraient des résultats à l'inverse de ceux espérés alors tous les diagnostics ont été repris, 35% étaient faux. Des seconds résultats publiés en 2009 se montraint plus encourageants.

Hadronthérapie-ions carbones, un équipement rare et complexe
Des 25 accélérateurs installés dans le monde faisant de la protonthérapie, dont les 2 en France, il n'y en a que 3 capables de faire également de l'hadronthérapie en utilisant des ions carbone. Ils sont installés au Japon (2) et en Allemagne à Heidelberg (1). Le premier centre en France d'ions carbone ouvrira ses portes en 2013 à Lyon où il doit être construit et fera également de la protonthérapie. C'est le projet "Etoile". Dans ce nouveau centre en construction, 1000 malades par an pourront y être traités.

Les ions carbones sur les glioblastomes et médulloblastomes
Les ions carbones semblent une voie prometteuse dans le traitement des glioblastomes, tumeurs radiorésistantes et profondes. Les ions carbone qui libèrent leur énergie à de fortes profondeur sans endommager les tissus sains traversés font l'objet de toutes les études. Mais de nombreuses inconnues demeurent encore sur cette technique et suscite de nombreuses interrogations. On ne peux pas s'appuyer sur l'expérience japonaise qui ne réserve ses équipements que quelques jours par an aux médecins et aucune étude réalisée selon les standards internationaux n'a permis de valider leurs résultats. La première difficulté est de maîtriser la traversée de la boîte crânienne par ces faisceaux en raison de leur déviation. Pour palier cette difficulté, l'expérience d'hadronthérapie sur médulloblastome se fera en irradiant le cervelet ou son entourage, situation privilégiée de la tumeur, par en-dessous, par la gorge pour éviter les déviations de la boîte crânienne.

Les premiers résultats allemands de Temodal et ions carbone sur deux lignées de glioblastomes, encourageants.
Évaluation radiologique et corrélation avec le modèle de l'effet local (LEM) d'irradiation d'ions carbone et de Temodal dans deux lignées de cellules de glioblastome. Peignes SE, Bohl J, Elsasser T, Weber KJ, Schulz-Ertner D, Debus J, Weyrather WK,. Département d'Oncologie de la Radiation, Université de Heidelberg.
Etude de cytotoxicité d'irradiation par ions carbone et Temodal sur des lignées de cellules de glioblastome.
Méthodes
Des lignées de cellules de glioblastome U87-MG exprimant la forme sauvage de p53 (p53 wild type) et LN229 exprimant simultanément la forme mutée et sauvage de p53 de type sauvage ont été irradiées avec des ions carbone monoénergétique de transfert d'énergie linéaire (LET) de 172 keV/mum avec un pic de Bragg étendu atteint au maximum LET de 103 keV/mum après traitement avec 10 muM ou 20 muM de Temodal. La cytotoxicité a été mesurée par l'examen de la survie, l'augmentation cellulaire ainsi que la progression du cycle cellulaire.
Résultats
Les cellules avec la forme mutée de p53 était plus sensibles à l'irradiation par ions carbone que les cellules avec la forme sauvage de p53 qui a aussi été observé par une phase G2 plus courte. Les ions carbone ont montré une efficacité biologique augmentée dans les deux lignes cellulaires. La ligne cellulaire LN229 a été plus sensible au traitement avec Temodal que la lignée U87MG qui exprimait la forme sauvage de p53. La combinaison de Temodal et de l'irradiation par ions carbone a montré un effet additif dans les deux lignes cellulaires.
Conclusion
L'irradiation par les ions carbone est considérablement plus efficace pour les glioblastomes pour ces lignées cellulaires comparées à la radiothérapie classique par photon. Un traitement supplémentaire avec Temodal peut offrir une grande chance pour plusieurs types de la tumeur.
Pubmed : 19280465



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