25/04/2016
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Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques AOD, 0AA, AA3 (grade III)

L'astrocytome anaplasique
Un astrocytome est un gliome qui se développe à partir des cellules gliales en forme d'étoile 'aster) que l'on appelle les astrocytes, des cellules nerveuses qui supportent l'architecture du cerveau et en asure l'intendance. Un astrocytome anaplasique est une tumeur maligne de grade III qui est en grade partie l'évolution d'un gliome de bas grade ou grade II.
Caractéristiques
C'est une tumeur à croissance rapide, agressive, infiltrante, mal délimitée et qui envahit tous les tissus environnant en les écrasant et en les déformant. Ces tumeurs s'observent chez les patients entre 30 et 50 ans, avec une proportion plus importante d'hommes que de femmes. Les astrocytomes anaplasiques représente 5% des 6000 tumeurs de cerveau diagnistiquées chaque année en France soit 300 cas.
Traitement
Le traitement dépend de la localisation de la tumeur. Beaucoup étant des évolutions de bas grade sont pour moitié en frontal et donc accessible à la chirurgie. La chirurgie sera suivie d'une radiothérapie couplée éventuellement avec une chimiothérapie de temozolomide (Temodal) suivie d'une chimiothérapie de temozolomide (Temodal). Ce sont les traitements habituels. Si la chirurgie n'est pas possible, on confirmera le diagnostic par une biopsie et le traitement sera une radiothérapie avec ou sans Temodal suivie de Temodal adjuvant. Un astrocytome anaplasique même retiré récidivera. A la récidive d'autres options thérapeutiques seront proposées.
Radiochirurgie et iode radioactif
Le rôle de la radiochirurgie par Gamma Knife ou l'irradiation intersticielle est incertain et n'est pas pratiqué en France.
Chimiothérapies
3 chimiothérapies ont une certaine efficacité, ce sont des nitrosourées ou alkylants, 2 chimiothérapies orales, CCNU et Temodal et une en intraveineuse, BICNU. L'efficacité des chimiothérapies antitopoisomérase comme Campto ou les poisons du fuseaux est plus modeste.

L'oligodendrogliome anaplasique
L'oligodendrogliome anaplasique nouvellement diagnostiqué depuis 201 doit désormais être intégré dans Pola.
L'oligodendrogliome anaplasique est une tumeur maligne qui touche les oligocytes dont les terminaisons assurent par la myéline, une isolation électrique des neurones. les oligodendrogliomes anaplasiques provoquent des crises d'épilepsie. Mais les oligodendrogliomes anaplasiques AOD sont surtout des tumeurs chimio-sensibles si 1p/19q est co-effacé. Tous les patients sont pris en charge par le réseau Pola et suivent le même traitement coordonné au niveau national.
Caractéristiques moléculaires
Délétion 1p/19q : 25%, Non délétion : 75%
MGMT méthylé : 70%, Non méthylé : 30%
IDH muté : 46%, Sauvage : 54%
Référence : essai EORTC 26951, présentation ASCO 2012 n°2
Le traitement de référence
C'est un essai EORTC n°26951 qui a permis de déterminer le meilleur traitement sur les oligodendrogliomes anaplasiques, la radiothérapie suivie d'une chimiothérapie adjuvante de PCV.
L'addition de PCV à RT augmente la PFS et l'OS dans les oligodendrogliomes anaplasiques AOD.
Les patients avec la co-délétion 1p/19q paraissent pour la plupart, bénéficier de l'addition de PCV, avec une tendance pour une OS améliorée chez les patients avec MGMT méthylé et mutation IDH
La toxicité du PCV
Le PCV est une chimiothérapie assez toxique. Sur 40 patients traités à La Timone à Marseille, âge médian 45 ans (20-72 ans), 73% d'oligodendrogliomes et 23% d'oligoastrocytomes, seule, la moitié seulement des patients a pu terminer les 6 cycles et encore avec une baisse du dosage. Asco 2012, 2060

Les meilleurs traitements
Sur les grades III, astrocytomes anaplasiques, oligodendrogliomes anaplasiques
oligo-astrocytomes anaplasiques. 
Sur les oligodendrogliomes anaplasiques 

Temodal ® , 5/28 jours à 150-200 mg/m2.
Le Temodal a l'avantage d'être moins toxique et de faire régresser les tumeurs, ce que ne fait pas ou peu le PCV.
Dans un essai Asco 2008 de 40 patients, 30% de réponse objective dont 15% de complète réponse, plus de 50% de réduction et 15% de réponse partielle entre 25 et 50% de la tumeur. La radiothérapie n'a donné aucun avantage aux répondeurs avec Temodal
Asco 2008 -13005 
2ème PCV
De plus en plus remplacé par Temodal en 1ère ligne. C'est l'association de deux agents alkylants et d'un poison du fuseau, P pour Procarbazine, C pour CCNU, V pour Vincristine. La Procarbazine est un alkylant. La posologie habituelle est un cycle de 8 semaines, CCNU oral tous les jours à 100 mg, Procarbazine oral les jours 8 et 21 à 60 mg/m2/jour et une injection en IV de Vincristine à 1,4 mg/m2/jour. Il y a beaucoup d'aliments à éviter, fromages, poissons fumés, vins, bières. Une étude pilote de PCV conduite sur 2 cures chez 14 patients porteurs d’oligodendrogliome ou d’oligoastrocytome en rechute a donné les résultats : 11 réponses (78 %) dont 2 rémissions complètes. Les variations de volume sont moins probantes (7 réponses). La toxicité observée a été modérée, nécessitant le plus souvent une adaptation posologique.
Sur les astrocytomes anaplasiques 
1er Temodal ®
Sur les oligodendrogliomes anaplasiques

1er Radiothérapie de 59,7 Gy suivi de 6 cycles de PCV. 
Asco 2014
2000 *** Essai de phase III de radiothérapie (RT) avec ou sans procarbazine, CCNU, et vincristine (PCV) dans le gliome de bas grade RTOG 9802 avec Alliance, ECOG, et SWOG.

Auteurs : Mayo Clinic, MD Anderson Cancer Center, Cleveland Clinic, Montreal University, Montreal, London Regional Cancer Program
Résumé : Les premiers résultats de R9802 (Shaw et al: J Clin Oncol. 2012; 30(25):3065-70) ont démontré que le PCV donné avec RT au temps de diagnostic initial prolonge la survie sans progression (SSP), mais pas la survie globale (SG), comparé à RT seule. Ici, nous rapportons, à long terme, des résultats. 
Méthodes :
Les critères d'éligibilité ont inclus âge <40 ans avec résection sous totale, ou biopsie, âge >40 avec résection quelconque, et grade II supratentoriel d'astrocytome (A, d'oligo-astrocytome (OA), ou d'oligodendrogliome (O). Les Malades qui ont été stratifiés par âge, histologie, statut de Karnofsky, et présence contre absence de contraste sur les images préopératives ont été randomisés RT seule (54 Gy dans 30 fractions) ou RT suivi par 6 cycles de chimiothérapie PCV. 
Résultats :
251 malades éligibles ont participé de 1998 à 2002. La médiane de suivi était de 11,9 ans. 55% de malades sont morts. Les malades dans le bras RT + PCV avait une plus longue survie médiane (MST) comparé au bras RT seul (13,3 ans contre 7,8 ans et une plus longue survie sans progression SSP médiane (10,4ans contre 4,0 ans). Les survies à 5 et 10 ans pour RT + PCV contre RT seul était de 73% contre 64%, et 62% contre 41%, respectivement.
Conclusions :
Pour les malades avec gliomes de grade II avec une résection non totale, ou plus de 40 ans, PCV + RT prolonge la survie globale SG et la survie sans progression SSP comparé avec RT seule. Les malades avec A ou A dominant dans OA ont des résultats pires comme les hommes. Information de l'essai clinique: NCT00003375. 

Asco 2015
2002 Susan Marina Chang. Résultats de l'essai RTOG 9813 de phase III , randomisé comparant la radiothérapie (RT) avec temozolomide (TMZ) contre RT et nitrosourée (NU) pour les astrocytomes anaplasiques.
Original
Auteurs : Susan Marina Chang, Peixin Zhang, J. Gregory Cairncross, Mark R. Gilbert, Jean-Paul Bahary, Carol Dolinskas, Kenneth D. Aldape, Arnab Chakravarti, David Schiff, Kurt A. Jaeckle, Paul D. Brown, Geoffrey Barger, Maria Werner-Wasik, Helen Alice Shih, David Brachman, Marta Penas-Prado, H. Ian Robins, Karl Belanger, Christopher J. Schultz, Minesh P. Mehta; UC San Francisco, San Francisco, CA; NRG Oncology, Philadelphia, PA; Southern Alberta Cancer Rsrch Inst, Calgary, AB, Canada; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Centre Hospitalier Universitaire de Montréal, Montréal, QC, Canada; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Ohio State Univ Arthur G. James Cancer Ctr, Dublin, OH; University of Virginia Med Ctr, Charlottesville, VA; Mayo Clinic Florida, Jacksonville, FL; Wayne State University, School of Medicine, Detroit, MI; Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; University of Wisconsin Comp Cancer Ctr, Madison, WI; Hopital Notre-Dame, Montreal, QC, Canada; Medcl Coll of Wisconsin, Milwaukee, WI; University of Maryland Medical Systems, Baltimore, MD
Résumé :
Le temozolomide
TMZ est efficace sur le gliome anaplasique récurrent et sur le glioblastome récemment diagnostiqué. L'objectif fondamental était comparer la survie totale (OS) des malades avec AA traités avec RT et/ou TMZ ou NU. Les points secondaires étaient de comparer le temps à progression de la tumeur (TTP), les toxicités relatives des 2 bras et faire correspondre les analyses moléculaires avec la résultat clinique.
Méthodes :
Éligibilité : âge = ou > 18 ans, confirmation histologique d'AA et KPS >= 60. Les malades ont été randomisés 1:1,
RT 59.4 Gy avec TMZ 200 mg/m2 jours 1-5 de la première semaine de RT avec adjuvant TMZ chaques 28 jours pour 12 cycles contre NU (BCNU ou CCNU). Le temps de survie Médian (MST) pour le bras NU a été supposé être de 3 ans avec une augmentation estimée dans le bras TMZ à 4,5 années. 216 malades par bras devaient être inscrits. La distribution de l'OS des 2 bras a été comparée en utilisant le modèle Cox du hasard proportionnel et le test log-rank.
Résultats :
L'accroissement des malades n'a pas été possible et
l'essai a été arrêté en 2007. Entre 2002 et 2007, 196 malades éligibles ont été randomisés, 97 (RT+TMZ) et 99 (RT+NU). La stratification (âge, KPS, chirurgie) a été équilibré entre les 2 bras. 65% des malades sont morts au temps de ce rapport et le temps complémentaire médian pour les malades vivant était de 9,1 ans (1,9-11,6 ans). Il n'y avait aucune différence dans la survie totale OS entre le bras RT+TMZ et le bras RT+NU. Le temps de survie médian MST pour le bras RT+TMZ est 3,9 ans (3,0-7,0) et le MST pour le bras RT+NU est 3,8 ans (2,2 - 7,0). Les différences dans PFS et TTP entre les 2 bras n'étaient pas statistiquement considérables. Le bras RT+NU avait un plus haut taux de niveau 3 de toxicités (75.8% contre 47.9% ), principalement la toxicité de la moelle épinière.
Conclusions :
RT+TMZ n'a pas paru améliorer considérablement OS ou TTP pour AA comparé avec RT+ NU. RT+TMZ a été mieux toléré.

L'évolution des tumeurs des bas grade vers l'anaplasie
Astrocytome de bas grade II (5—10 ans)
LOH 19q : 50%
RB muté : -25%
 CDK4 amplifié : 15%
MDM2  surexprimé :10%
P16lnk4a/P14ARF perdu : 4%
LOH 11p : 30%

↓↓↓↓
Astrocytome anaplasique III (2—3 ans) un cas sur deux
Perde d’homozygocité LOH 10q : 70%
DCC perdu : 50%
PDGFR-α amplifié : 10%
PTEN muté : 10%
P13K muté/amplifié : 10%
L'Astrocytome anaplasique AA3 une tumeur fréquente
L'astrocytome anaplastique (AA III) est la deuxième en importance après le glioblastome, la tumeur la plus grave des tumeurs cérébrales chez l'adulte. L'âge médian des malades est de 53 ans (18-84 ans), La survie pour ces malades avec AA3 est très variable, moyenne de 33 mois, et aucun facteur pronostique ou d'indicateurs à la réponse thérapeutique n'existe. Le but fondamental de cette étude était examiner si la connaissance des caractères génétiques anormaux trouvés dans l'astrocytome anaplasique avait une valeur clinique. Les données en matière de survie sur les patients avec astrocytome anaplasique a bien été corrélées avec une analyse détaillée du statut de neuf gènesconnus pour être impliqués dans le développement des tumeurs astrocytaires. Ceux-ci ont inclus trois gènes qui codent pour les protéines de la voie p53 (TP53, p14(ARF) et MDM2), quatre dans la voie Rb1(CDKN2A, CDKN2B, RB1 et CDK4) puis PTEN et EGFR. Nous avons trouvé que la perte des deux copies de type sauvage d'un des trois gènes suppresseurs de tumeur CDKN2A, CDKN2B et RB1 ou l'amplification du gène de CDK4, qui interromp la voie Rb1, a correspondu avec une survie plus courte. Cette corrélation était chaque fois vérifiée chez les divers patients, y compris selon l'âge. Les conclusions suggèrent que l'analyse des gènes qui codent pour la voie Rb1 fournit une information pronostique supplémentaire chez les patients avec astrocytome anaplasique qui reçoivent la thérapie conventionnelle. 
Pour retrouver l'article original :
Pubmed : 15970925 

La radiothérapie habituelle, 50-60 grays ou le Temozolomide ou la PCV donne les mêmes résultats pour astrocytome ou alogodendrogliome anaplasique et la colédétion 1p/19q n'apporte aucun avantage.
2001***Wolfgang Wick. L'analyse à long terme de l'essai de phase III NOA-04 randomisé comparant la radiochimiothérapie séquentielle sur les gliomes anaplasiques contre PCV ou Temozolomide. Original
Auteurs : Wolfgang Wick, Patrick Roth, Benedikt Wiestler, Christian Hartmann, Peter Hau, Makoto Nakamura, Florian Stockhammer, Michael Sabel, Susanne Koeppen, Ralf Ketter, Peter Vajkoczy, Ilker Eyupoglus, Stephen Kaendler, Rolf Kalff, Norbert Galldiks, Friederike Schmidt-Graf, Andreas von Deimling, Michael Platten, Guido Reifenberger, Michael Weller; Neurology Clinic, Heidelberg, Germany; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Neurooncology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Department of Neuropathology, Institute of Pathology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany; University of Regensburg, Regensburg, Germany; Medical School Hannover, Hannover, Germany; Department of Neurosurgery, University of Goettingen, Goettingen, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Department of Neurology, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, University Hospital Essen, Essen, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Homburg, Homburg, Germany; Department of Neurosurgery, Charite Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany; University of Erlangen, Erlangen, Germany; Klinikum Heidenheim, Heidenheim, Germany; University of Jena, Jena, Germany; University of Cologne, Cologne, Germany; Technical University of Munich, Munich, Germany; Department of Neuropathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, Germany
Résumé :
NOA-04 a comparé l'efficacité et la sécurité de la radiothérapie contre la chimiothérapie chez les malades avec gliomes supratentoriel de grade III et n'avait pas démontré de différence entre les 2 bras. Ici, la suite au suivi clinique à long terme de la population traitée (n = 274) et les biomarqueurs (n = 207) est présentée.
Méthodes :
Les malades avec astrocytome anaplasique (52.6%) et oligodendrogliome anaplastic (47.4%) ont été randomisés 2:1:1 (A:B1:B2) pour recevoir la radiothérapie à 54-60 Gy ou 4 cycles de 6 semaine procarbazine, CCNU et vincristine (PCV) ou 8 cycles de 4 semaine de temozolomide. Le point final fondamental était le temps avant échec du traitement (TTF) défini comme progression après radiothérapie ou chimiothérapie dans l'un et l'autre bras, ou n'importe quand avant si aucune thérapie supplémentaire ne pouvait être administrée. Les analyses d'exploration de la corrélation entre statut moléculaire et TTF, survie sans e (PFS) et survie totale (OS) faisait partie de l'étude.
Résultats :
Après une période de suivi médian de 11,8 années, le TTF médian était de 4,6 ans (3,4-5,1) contre 4,4 ans (3,3-5,3), PFS de 2,5 ans (1,3-3,5) contre 2,7 ans (19,3.2 ans), et OS de 8 ans (5,5-10,3 ans) contre 6,5 ans (5,4-8,3 ans) n'était pas différent entre les 2 bras (1 (radiothérapie) contre B1/B2). Oligodendrogligliome versus astrocytome, mais plus encore les sous-groupes d'après la méthylation de CpG, phénotype (CIMP) et codélétion 1p/19q n'a pas révélé une valeur pronostique forte de CIMP positif versus ceux sans codélétion 1p/19 (CIMP Non-Codel) contre CIMPneg., mais aucune efficacité différentielle entre radiothérapie et chimiothérapie pour aucun des points finaux (PFS CIMP-codel : 8,8 (4-11,2) ans pour radiothérapie (1) contre 7,6 (4,1-9,5) ans pour B).
Conclusions :
Les données de NOA-04 à long terme ne supportent pas une efficacité différentielle de la monothérapie de temozolomide ou la polychimiothérapie PCV contre la radiothérapie dans les sous-groupes histologiques ou moléculaires de gliomes anaplasiques. Le diagnostic moléculaire est supérieur à histologie. MGMT est prophétique dans les gliomes CIMP negatif. Information du procès clinique: NCT00717210
Vovabulaire :

Les ilôts CpG 
Ils correspondent à des séquences nucléotidiques localisées dans la région promotrice des gènes et caractérisées par une répétition du motif Cytosine-Guanine (CpG). La méthylation des cytosines de ces séquences est responsable d'un défaut d'expression des gènes correspondant.  Le phénotype CpG island methylator phenotype (CIMP) comporte trois niveaux d'expression, CIMP haut (CIMP-H) , CIMP bas et CIMP-négatif (CIMP-neg).

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