Une thérapie génique élimine les tumeurs de cerveau chez les animaux.

Actualité n° 258 du 13/01/2009


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Los Angeles, le 13 janvier 2009

Une thérapie génique élimine les tumeurs du cerveau à travers un recrutement sélectif des cellules immunitaires dans des études en laboratoire et sur l'animal provoquant une réduction de la tumeur et une survie à long terme. La prochaine étape est un essai clinique sur l'homme.

Mots clés : HMGB1, TLR2, Cellules dendritiques, Herpes Symplex type 1 Thymidine Kinase, Fl3t, Gancyclovir

Les scientifiques qui cherchent à stimuler le système immunitaire pour extirper les tumeurs du cerveau font face à deux obstacles majeurs, le recrutement de cellules immunisées appelées cellules dendritiques dans des régions du cerveau où elles ne sont pas présentes naturellement et les aider à reconnaître les cellules tumorales comme cibles pour une attaque.

Des chercheurs au Centre médical Cedars-Sinai ont cependant identifié une séquence d'événements moléculaires qui accomplit les deux objectifs. Leurs conclusions, basé sur des études en laboratoire et sur l'animal paraissent le 13 janvier 2009 dans la question de Médecine PLoS, un journal en ligne d'accès ouvert à une Bibliothèque Publique de Science.

L'équipe de Cèdres Sinaï a découvert qu'une protéine-HMGB1 (high mobility group box 1) ou Amphoterine (gène sur chromosome 13, 13q12), libérée par les cellules mourantes de la tumeur stimule une activité anti-tumorale et une réponse immunitaire efficace. HMGB1 se lie à un récepteur inflammatoire appelé, TLR2 (Tol like receptor 2), à la surface des cellules dendritiques.

"Les récepteurs de type Tol (Tol like receptors ou TLRs ) jouent un rôle majeur dans la reconnaissance par le système immunitaire des bactéries et des virus. Mais maintenant nous avons découvert qu'ils déclenchent aussi une réponse immunitaire contre les tumeurs", a précisé le Dr. Maria G. Castro, codirecteur à Cedars-Sinai de L'institut génétique de la Recherche Thérapeutique et un des auteurs de l'article. "L'activation des récepteurs de type Pol était essentielle pour réaliser les deux étapes clef pour commencer les réponses immunitaires contre la tumeur par la migration des cellules dendritiques périphériques de la tumeur de cerveau et l'activation subséquente des cellules dendritiques par une stimulation spécifique anti tumorale des cellules T cytotoxiques qui servent de médiateur de la réponse."

Commencée depuis 10 ans, les chercheurs ont utilisé un gène combiné comme approche thérapeutique, en utilisant une protéine (Flt3L) (Facteur de croissance hématopoïétique) pour sortir les cellules dendritiques de la moelle osseuse vers les tumeurs du cerveau, et une seconde protéine Thymidine kinase (Herpes Symplex type I Thymidine Kinase, ou TK), combiné avec l'antiviral Gancyclovir pour tuer les cellules tumorales et améliorer la survie à long terme. Dans cette étude, ils ont découvert un mécanisme nouveau par lequel la mort cellulaire de la tumeur en réponse au traitement mène à la production endogène d'une protéine HMGB1 qui est essentielle pour déclencher la cascade antitumorale immunologique. L'étude a montré, pour la première fois que HMGB1 produit par les cellules mourantes de la tumeur active les récepteurs TLR2 des cellules dendritiques. Il en résulte une activation et une expansion des cellules T antigéniques spécifiques. Cela a provoqué la réduction des tumeurs du cerveau et la prolongation de la survie de 6 mois dans les modèles tumoraux expérimentaux.

Le Glioblastome est la forme la plus agressive des tumeurs du cerveau, avec seulement 5% des malades qui survivent 5 ans après le diagnostic. Même si quelques médicaments ont eu quelque impact sur l'amélioration de la survie, les approches traditionnelles que sont la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie ne fournissent pas des améliorations majeures dans la survie à long terme.

L'immunothérapie utilisée pour extirper les cellules tumorales du cerveau en stimulant le système immunitaire du malade a été une approche du traitement attirante, mais seulement en théorie. Une activité anti-tumorale efficace par une réponse immunisée dépend initialement des cellules dendritiques qui constamment surveillent l'environnement et peuvent reconnaître des protéines exceptionnelles, tel que celles des tumeurs ou des agents pathogènes infectieux. Cependant, comme il y a peu de cellules dendritiques dans le cerveau, les réponses immunisées dans cet organe sont faibles comparées à celles découvertes dans d'autres parties du corps.

Selon le Dr. Pedro Lowenstein, directeur de l'Institut Génétique et de la Recherche Thérapeutique et co-auteur du rapport, "La découverte d'un rôle central de HMGB1 et TLR2 pour vaincre l'inaction immunitaire et frapper fort les antigènes tumoraux fournit une nouvelle approche thérapeutique dans la lutte contre les tumeurs malignes du cerveau. Nos conclusions concernent les réponses immunisées contre les gliomes mais aussi les réactions immunitaires contre plusieurs autres formes de cancers métastatiques comme le mélanome".

Il a déclaré que des essais sont à l'étude pour tester cette approche thérapeutique nouvelle dans un essai clinique humain sur les tumeurs de cerveau en progression ou récidive dès 2009.


Pour retrouver l'article en anglais :