L'expression de EGFRvIII et la perte de PTEN induisent en synergie l'instabilité chromosomique des gliomes

Actualité n° 241 du 03/10/2008

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Li Li 1, Amalia Dutra 2, Evgenia Pak 2, Joseph E. Labrie III 3, Rachel M. Gerstein 3, Jetée Paolo Pandolfi 4, Larry D. Recht 5, Alonzo H. Ross 1 *
1 département de Biochimie et Pharmacologie Moléculaire, Université de Massachusetts École de médecine, Worcester, MA, USA,
2 Institut de la Recherche du Génome Humain national, Instituts Nationaux de Santé, Bethesda, MD, USA,
3 département de Génétique Moléculaire et Microbiologie, Université de Massachusetts École de médecine, Worcester, MA, USA,
4 programme de Génétique du Cancer, Département de Pathologie, Beth Israël Diaconesse Medical Centre, Boston, MA, USA,
5 département de Neurologie et Sciences Neurologiques, Stanford Université École de médecine, Palo Alto, CA, USA,
Alonzo.Ross@umassmed.edu.

First published on September 23, 2008 Neuro Oncol 2008, DOI:10.1215/15228517-2008-081
© Copyright 2008 by the Society for Neuro-Oncology
Received December 10, 2007
Accepted March 17, 2008

Résumé
Les glioblastomes montrent souvent une activation des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la perte du gène suppresseur de tumeur PTEN (Phosphatase and TENsin homolog). Mais on ne savait pas si ces deux lésions génétiques agissaient ensemble pour transformer les cellules. Pour répondre à cette question, nous avons infecté des cellules de précurseurs neuraux PTEN - / - par un rétrovirus encodant EGFRvIII qui est constitutivement un récepteur actif. Les cellules EGFRvIII PTEN - / - ont formé des tumeurs hautement mitogènes avec des pléomorphismes nucléaires, des régions nécrotiques et les marqueurs du glioblastome. Les cellules transformées ont montré une augmentation de la prolifération cellulaire, une amplification du centrosome, une formation de colonies en culture sur agar doux, un renouvellement, une expression du marqueur des cellules souches CD133, aussi bien que la résistance au stress oxydatif et à la radiothérapie. Les chemins de signalisation RAS/ERK et PI3K/Akt ont été activés, et la kinase Chk1, un régulateur de réponse aux dommages de l'ADN était phosphorylé par Akt à S280, réprimant la phosphorylation de Chk1 à S345 en réponse la radiothérapie. Les cellules PTEN - / - ont montré des niveaux bas de dommages de l'ADN en l'absence d'irradiation qui ont été augmentés par l'expression de EGFRvIII. Finalement, des changements secondaires se sont produits pendant augmentation de la tumeur dans les souris. Les cellules de ces tumeurs ont montré des états de latence tumorale diminués et des aberrations chromosomiques supplémentaires. La plupart des lignées de ces tumeurs ont montré des translocations sur le chromosome 15 de la souris. Les injections intracrânienne d'une de ces lignées de cellule ont conduit à une invasion, à des tumeurs GFAP+, nestin+. Ces résultats fournissent une base moléculaire pour les conséquences de ces deux lésions génétiques dans les tumeurs du cerveau et montrent leur rôle dans l'instabilité génomique.