LRIG1 diminue l'oncogenèse de la forme mutée EGFvIII des glioblastomes

Actualité n° 239 du 26/08/2008

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Auteurs : M A Stutz, D L Shattuck, M B Laederich, K L Carraway and C Sweeney, UC Davis Cancer Center, Sacramento, CA, USA, Oregon Health Sciences University, Portland, OR, USA, 12 Décembre 2007; Revisé 24 avril 2008; Accepté 1er mai 2008; Publié en ligne 9 Juin 2008 casweeney@ucdavis.edu

Sur le récepteur du facteur de l'augmentation épidermique (EGFR) la mutation est fréquemment observée dans les cancers humains et contribue à l'augmentation, la survie et la résistance thérapeutique des tumeurs. EGFRvIII est un oncogène mutant de EGFR qui résulte de la suppression des exons 2–7 et est le mutant EGFR le plus couramment observé dans le glioblastome, une tumeur du cerveau agressive. EGFRvIII est constitutivement actif mais pauvrement ubiquitiné, conduisant à l'inefficacité du récepteur dans son action sur les lysosomes et son atténuation oncogénétique. Le mécanisme par lequel EGFRvIII évite la dérégulation n'est pas complètement compris bien que les études récentes suggèrent que son interaction avec le proto-oncogène Cbl qui catalyse l'ubiquitination peut être en cause. Dans cette étude, nous examinons la régulation d'EGFRvIII par le régulateur négatif récemment identifié, LRIG1 ou Lig-1(Lrig1, leucine-rich repeats and immunoglobulin- like domains 1) qui vise EGFR à travers la reconnaissance de son domaine extracellulaire. Ici, nous déterminons si la suppression du domaine extracellulaire de EGFRvIII le rend réfractaire à une régulation de LRIG1. Nous trouvons que cet EGFRvIII interagit avec LRIG1 et est en fait plus sensible à l'action de LRIG1 que le récepteur EGFR de type sauvage. Nous démontrons que la régulation de LRIG1 sur EGFRvIII est distincte des autres mécanismes connus de régulation d'EGFR, dont la dégradation est arbitrée par la médiation de Cbl. L'expression externe anormale de LRIG1 dans les cellules de glioblastome EGFRvIII(+) s'opposent à EGFRvIII qui commande la prolifération cellulaire, la survie, la motilité et l'invasion de la tumeur. Finalement, l'interférence de l'ARN qui arbitre le silence de LRIG1 modifie l'action intracellulaire de EGFRvIII et conduit à sa surexpression. Cela suggére que la perte de LRIG1 dans les tumeurs peut contribuer à un environnement permissif pour une surexpression de EGFRvIII, contribuant à l'oncogenèse de EGFRvIII.

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