Les options de traitement sur le glioblastome par le Dr. Henry Friedman

Actualité n° 221 du 8/12/2007

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Le traitement des malades avec glioblastome est considéré pour la plupart des soignants pour être un projet palliatif sans espoir de cure. Traditionnellement, les malades sont traités avec la résection chirurgicale maximale et bien que la chirurgie ne soit pas une procédure curative, une résection majeure est prédictive d'une plus longue survie et surtout d'une meilleure qualité de vie. La radiothérapie augmente la durée de survie, mais n'est pas encore une intervention curative. Le rôle de la chimiothérapie, concentrée sur les agents alkylants tels que carmustine (BCNU) ou lomustine (CCNU), ont été controversés avec un nombre égal de cliniciens pour et contre ces traitements. Une analyse a cependant montré une petite augmentation de la survie médiane associée avec la prise de ces agents, mais un consensus n'a jamais été obtenu. Malheureusement, la croyance chez tous les cliniciens que le glioblastome n'est pas une tumeur curable a conduit à un spectre étendu d'interventions utilisées dans la communauté scientifique pour traiter ces malades. Beaucoup de malades n'ont eut qu'une qu'une simple biopsie plutôt qu'une résection majeure de leur tumeur. En dépit du manque d'évidence de la radiothérapie entière de cerveau contre la radiothérapie focale, quelques-uns les malades ont reçu (ou reçoivent encore) la radiothérapie entière de cerveau avec une morbidité augmentée associée. Finalement, la communauté scientifique et universitaire, les médecins ont choisi de ne pas utiliser une chimiothérapie sans une fondation ferme de données pour la retenir. Un pas positif a commencé avec l'évaluation du Temodal et les essais de phase I et II avec cet alkylant mis au point au Royaume Uni. Le Temodal a montré avoir une activité en phase II dans deux populations de patients, celle avec gliome malin et celle avec mélanome. Les essais de phase II au Royaume Uni ont apporté la preuve d'une efficacité du Temodal. Schering Plough, son fabricant, a alors reçu l'autorisation pour son médicament par la FDA pour des essais aux Etats-Unis. Ultérieurement des essais ont été réalisés chez les adultes et les enfants. Après des essais de phase I, des essais ultérieurs ont été faits chez les adultes et les enfants, dans deux bras séparés, l'un pour patients avec glioblastome, nouvellement diagnostiqués après chirurgie ou biopsie et l'autre pour patients avec astrocytome anaplasique. La première étude publiée par le Dr. Henry Friedman a démontré une activité importante du Temodal chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqués avec un taux de la réponse qui dépasse les 50%. Bien que les essais avec des patients en 1ère récidive avec glioblastome ait démontré un triplement de la survie progression libre à 6 mois, des inquiétudes ont été exprimées par l'Office de contrôle pharmaceutique et alimentaire Américain, la FDA qui a regardé ces résultats avec circonspection, ce qui a empêché sa validation pour cette indication. Cependant le bras de l'étude qui évaluait le Temodal dans le traitement des malades avec première récidive d'astrocytome anaplasique a conduit à un approbation accélérée de ce médicament. Le Dr Roger Stupp a repris le pas à partir d'études antérieures sur le Temodal. Un essai a été commencé avec 65 malades qui avaient reçu la chirurgie et la radio-chimiothérapie de Temodal journalier, suivi par 6 cycles de 5 jours traditionnels de Temodal. Les résultats ont montré une survie significative qui a conduit à un essai de phase III randomisé sur des patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqués. Les résultats ont confirmé l'avantage du Temodal qui a conduit à une augmentation modeste dans la survie des malades qui prenaient ce médicament. Le Temodal est alors devenu le niveau global de soin. Ironiquement, un autre agent qui avait entrainé une augmentation très semblable dans la survie, les implants Gliadel, du BCNU dans une cavité de la tumeur, n'a pas été accepté. Bien que cela puisse avoir été induit par des inquiétudes de toxicité dues à un manque d'appréciation du besoin d'étanchéité dural dans le scellement de ces implants, et le coût initialement défavorable, au moins aux Etats-Unis, il est clair maintenant que son usage est en constante augmentation. Le problème que nous avons à faire face actuellement est la croyance soutenue que ces malades avec glioblastome mourront, et que par conséquent nos efforts sont vains. Nous incluons maintenant régulièrement Avastin et Irinotecan dans le traitement de tous les malades récemment diagnostiqués avec glioblastome qui n'est pas inscrit dans un essai clinique, c'est la thérapie dernier cri pour le glioblastome. En conséquence, les malades sont traités régulièrement avec la chirurgie suivie par la radio-chimiothérapie de Temodal journalier, suivie par Temodal avec virtuellement aucun espoir de survie à long terme. C'est absolument ridicule de croire que toute malignité, en particulier une tumeur aussi agressive que le glioblastome peut être guéri avec une monothérapie de chimiothérapie avec un seul médicament. Néanmoins, ce standard de soin persiste parce qu'il y a l'inquiétude qu'il n'y a pas d'autres agents actifs, et la croyance que seulement les malades sur des essais cliniques peuvent recevoir des médicaments qui ne sont pas approuvés par la FDA pour contrecarrer un malignité spécifique. Bien que la communauté de soin aux Etats-Unis, pour les malades soignés en neuro-oncologie est d'utiliser tous les médicaments disponibles, hors label, chez beaucoup de membres de la neuro-oncologie académique, il y a une résistance majeure à cette approche. Le problème peut être négocié de plusieurs façons. La première est de concevoir des essais cliniques qui, utilisent des agents multiples dans le traitement des glioblastomes. L'étude du Dr La Rocca est un pas dans la bonne direction depuis qu'il évalue l'usage de la chirurgie avec le placement d'implants Gliadel suivi par la radio-chimiothérapie de Temodal journalier suivi par Temodal 5/28 jours comme un agent seul dans le traitement des malades avec glioblastome récemment diagnostiqués. Les malades peuvent être traités dans un essai clinique avec les médicaments disponibles hors label, en particulier si d'autres études évaluent ces agents dans les procès cliniques formalisés. Donc nous ne ralentissons pas la recherche en offrant aux malades un espoir s'il n'est pas inscrit dans un essai. Un autre exemple de ceci est l'usage d'Avastin qui dans dans des essais récents en combinaison avec irinotecan a montré un taux de la réponse extraordinaire et durée de reponse jamais vue. Bien qu'un essai de phase III pour évaluer cette combinaison d'agents soit prévu prochainement chez les malades récemment diagnostiqués, il n'y a aucune raison que les malades qui ne sont pas éligibles à ce protocole ne puisse recevoir cette combinaison comme une partie de leur niveau de soin. Nous avons suivi cette stratégie d'utiliser les médicaments disponibles commercialement hors label, à notre hôpital Duc entre 2003 et 2006, 85 malades ont été traités avec chirurgie, les implants Gliadel (si anatomiquement approprié), et la radio-chimiothérapie de Temodal journalier, suivi par une rotation Temodal, CCNU, et Irinotecan. Les résultats sont prometteurs pour les malades qui ont eu ces traitement en essais cliniques. Nous incluons désormais Avastin régulièrement et Irinotecan dans le traitement de tout patient récemment diagnostiqué avec glioblastome qui n'est pas inscrit dans un essai clinique. Une inquiétude supplémentaire a surgi pour l'acceptation universelle du Temodal, l'examen du statut d'O6 Méthylguanine-Méthyltransférase d'ADN ou MGMT concernant l'usage du traitement du Temodal. Une série d'essais cliniques a démontré clairement le rôle de cette protéine pour prédire la réponse au Temodal, le Docteur Friedman l'a montré récemment le premier dans une études sur des malades avec glioblastome nouvellement diagnostiqués. Le Docteur Roger Stupp est allé plus avant avec des essais subséquents définissant le rapport entre MGMT et le Temodal. Malheureusement, ce n'est pas un rapport du tout ou rien rapport, en particulier quand il s'agit d'utiliser la méthylation du promoteur. C'est clair que leurs recommandations d'utiliser ou non le Temodal basé sur cet essai est peu approprié. Le Docteur Maxwell a démontré clairement que même dans la situation d'où la méthylation du promoteur était réellement manquante, il y avait encore une population de cellules qui ne font obstacle à MGMT et, par conséquent, sont sensibles au Temodal. La recommandation appropriée quand le promoteur de MGMT n'est pas méthylé est ne pas retenir le Temodal seul mais d'utiliser d'autres agents supplémentaires qui ne seront pas sensibles à cette protéine. Bien sûr, nous discutons de ces agents supplémentaires qui devraient être utilisés et on ne compte pas seulement sur le Temodal seul. Les malades avec glioblastomes ne sont pas universellement incurables, il y a toujours un nombre croissant, bien que petit, qui parait survivre à la maladie. La sagesse est d'utiliser des agents chimiothérapeutiques multiples avec le moins de toxicité et des mécanismes d'action indépendants, clairement distribués à une cohorte toujours croissante de malades pour qui le glioblastome n'est plus un événement terminal. Faire confiance à un agent seul, au Temodal ou à n'importe quel autre est nihiliste, peu approprié et clairement vain.

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