08/03/2019
GFME actualité 209
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La cyclopamine, connue depuis 50 ans, à l'assaut des glioblastomes
Actualité n° 209 du 01/09/2007
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Un médicament, La Cyclopamine, qui stoppe une voie de signalisation critique (SHH-GLI1) dans le développement du plus fréquent et du plus agressif des cancers de cerveau chez les adultes, tue avec succès des cellules souches tumorales qui servent de combustible à la croissance tumorale et au développent des résistances aux chimiothérapies et radiothérapies vient d'être démontré au Centre anti-cancéreux américain Johns Hopkins.
Dans une série d'expériences de laboratoire in vitro et sur des animaux, les scientifiques de Johns Hopkins ont bloqué la voie de signalisation SHH, connue sous le nom de Hedgehog ou Hh (hérisson), avec un médicament, la Cyclopamine, un composé expérimental pour explorer l'effet de blocus sur les cellules souches de cancer qui peuplent le glioblastome. La Cyclopamine a longtemps été connue pour empêcher la signalisation de la voie de signalisation SHH Sonic Hedgehod.
Ils ont rapporté leurs résultats dans le journal des cellules souches édité le 19 juillet 2007.
« Notre étude montre à l'évidence que le manque de thérapies efficaces pour le glioblastome peut être dû à la survie d'une population rare de cellules souches de cancer qui semblent immunisées contre la radiothérapie et la chimiothérapie conventionnelles, » a précisé le P. Charles G. Eberhart, M.D., Ph.D., professeur associé de pathologie, d'ophthalmologie et d'oncologie, qui a mené le travail. L'inhibition de Hedgehog (hérisson) tue les cellules souches de cancer et empêche le cancer de s'accroître. Elle peut se développer en thérapie dirigée contre les cellules souches de glioblastome.
Le Pr. Eberhart a averti que tandis que son étude semble prouver le blocage du chemin Hedgehog (hérisson), beaucoup de travail reste à faire avant que la Cyclopamine ou n'importe quel autre médicament ayant le même effet puisse être examiné chez les patients. Les scientifiques doivent déterminer si le médicament peut être livré efficacement et sans risque au corps entier, si elle peut pénétrer dans le cerveau, ainsi que les effets secondaires que le traitement pourrait causer.
« Une fois que vous avez répondu à ces questions chez les animaux, la prochaine étape est de commencer des essais cliniques de phase I chez l'homme, » a précisé le Pr. Eberhart.
La nouvelle étude ajoute, avec une évidence croissante, que seulement un petit pourcentage des cellules tumorales, dans ce cas-ci, les cellules souches peuvent être capable du renouvellement automatique et illimité de la tumeur et que ces seules cellules ont la puissance de faire croitre la tumeur.
Le Pr. Eberhart s'est concentré sur deux voies importantes pour la survie des cellules normales de cerveau avec la voie de signalisation Hedgehog normales et sont arrivéss au résultat que les cellules souche de cancer ne pouvait pas vivre sans ces voies de signalisation.
Le gène de Hedgehog (hérisson), a d'abord été étudié vers 1980 quand il a été découvert dans des mouches à fruit. Il a obtenu ce nom, Sonic Hedgehod, le hérisson, parce que pendant le développement embryonnaire, la version mutée de ce gène fait ressembler les mouches à un hérisson en boulle. La voie Sony Hedhehog ou SHH joue un rôle important en commandant une fonction normale des cellules souches d'adulte foetales lors du dévelioppement postnatal, et, plus tard dans la vie, pour le développement.
Les scientifiques de Johns Hopkins ont examiné une première fois 19 tumeurs de glioblastome humains retirés pendant la chirurgie et congelés immédiatement, et la voie SHH a été trouvée active chez 5/19 des tumeurs. Ils ont également trouvé l'activité de la voie SHH chez 4 des 7 varétés de cellules de glioblastome.
Après, l'équipe a employé la Cyclopamine, chimiquement extraite à partir des lis de maïs (corn lilies) qui pousse dans les montagnes rocheuses, pour bloquer la voie SHH dans dans des lignées de cellules en culture, ou des neurosphères (descendance clonale des cellules souches neurales, précurseurs des cellules gliales et des neurones) autour d'amas de cellules souches flottant sur des aliments liquides. Cela a réduit la croissance de la tumeur de de 40 à 60%, et fait tomber en morceaux les neurospheres, sans nouvelle croissance des amas cellulaires.
Les chercheurs ont également traité préalablement des souris avec la Cyclopamine avant d'implanter des cellules humaines de glioblastome dans leurs cerveaux, avec pour résultat que les cellules de cancer n'ont pas formé de tumeurs chez les souris.
D'autres chercheurs ont prouvé que la radiothérapie ne tue pas toutes les cellules souches de cancer dans les glioblastomes, apparemment parce que plusieurs de ces cellules peuvent réparer les dommages à l'ADN infligé par la radiothérapie. L'équipe de Hopkins suggère que cela bloque la voie SHH avec des mises à mort par la Cyclopamine des cellules souches résistantes à la radiothérapie.
En expérimentation en laboratoire, par le Pr. Eberhart la Cyclopamine a été utilisée pour bloquer la voie SHH en utilisant des cellules de médulloblastome, la forme de tumeur de cerveau la plus fréquente chez les enfants.
Avec les tumeurs de cerveau pédiatriques, la Cyclopamine a montré des promesses, mais aussi dans le cancer de la peau, le rhabdomyosarcome, une tumeur musculaire et le myélome multiple, un cancer des plasmocytes de la moelle osseuse.
« Ce qui me rend enthousiaste c'est qu'après avoir obtenu des résultats par la voie SHH dans les tumeurs de cerveau pédiatriques relativement rares, nous les avons reproduits sur des tumeurs d'adultes beaucoup plus agressives» précise le Pr. Eberhart.
Plus de 10.000 Américains meurent annuellement de glioblastomes (3000 en France). La radiothérapie est la thérapie standard pour la maladie, et depuis quelques années, La FDA américaine a approuvé l'ajout de Temodal à la radiothérapie parce que cette combinaison a apporté une petite amélioration de survie.
« C'est une tumeur incroyablement difficile à traiter, » dit la première barre d'Eli E. d'auteur, Ph.D., un camarade post-doctoral. La « survie pour le glioblastoma n'a pas changé beaucoup en 30 ans. Avec l'addition du temozolomide, la survie est seulement passée de 12 à 14 ou 15 mois. »
Petite histoire de la Cyclopamide.Comme la Thalidomide, la Cyclopamide a des effets sur l'embryon. La cyclopamine a une histoire qui commence dans les années 60 chez les fermiers de l’Idaho. Les paysans de l’ouest des Etats-Unis ont en effet connu une peur bleue lorsqu’ils se sont aperçus que dans leur troupeau naissaient des brebis parfaitement cyclopes. Un chercheur appelé sur place, Richard Keeler, mène alors l’enquête et découvre le responsable des malformations spectaculaires, une plante appelée Veratrum californicum, broutée par le bétail, et dont le principe actif est immédiatement baptisé cyclopamine. Plus tard, la même malformation chez l’homme a pu être associée à une autre cause, à savoir une mutation du gène SHH. C’est comme ça que les chercheurs ont été mis sur la piste et ont découvert que la cyclopamine agit précisément sur la voie de signalisation SHH-Gli1.