Avancées thérapeutiques dans les glioblastomes

Actualité n° 197 du 05/02/2007

Actualité précédente 196

Actualité suivante 198

Avancées thérapeutiques dans les glioblastomes, une entrevue experte avec Dr. Renato La Rocca SNO Hématologie-Oncologie de Medscape.  2007 ; 10 (1)

Les patients diagnostiqués avec glioblastome ont un pronostic pauvre, la survie médiane est seulement de 15 mois avec le traitement multimodal. Le niveau courant du soin pour ces patients comporte la résection chirurgicale lorsqu'elle est possible, suivie de la radio-chimiothérapie de Temodal concourant suivi de 6 cycles de Temodal adjuvant. Ce régime a été démontré pour améliorer la survie médiane par des 2,5 mois, ce qui est modeste. Ainsi, de nouvelles interventions sont nécessaires en désespoir pour les patients diagnostiqués avec Glioblastome.

La réunion annuelle de la Société de Neuro-Oncologie (SNO) est un rendez-vous important pour les neuro-oncologistes, les oncologistes de radiothérapie, les neurochirurgiens, et les chercheurs de tumeur de cerveau pour discuter les nouvelles recherches et les avancées dans la gestion des tumeurs de cerveau primaires et métastasiques. La réunion annuelle 2006 de SNO s'est tenue à Orlando, en Floride, du 16 au 19 novembre 2006. Au nom de Medscape, Heather Gatcombe, Médecin à l'école d'université d'Emory de médecine à Atlanta,Géorgie, s'est entretenu avec le Dr. Renato V. La Rocca, directeur de l'institut du Cancer de Kentuckiana à Louisville, Kentucky, au sujet des nouveaux résultats dans la gestion des glioblastomes qui ont été présentés lors de cette réunion.

Medscape : Quelles sont les études les plus importantes dans le glioblastome présentées à SNO 2006 ?

Dr. La Rocca : Pour la première fois, de grands pas ont été faits dans l'analyse biologie des gliomes malins. Depuis 30 ans, la biologie des gliomes malins était mal comprise. Il y avait quelques liens possibles avec le facteur épidermique de croissance (EGF), les récepteurs plaquette-dérivés du facteur de croissance (PDGF) souvent anormalement exprimés, mais personne n'avait vraiment compris ce qui faisait qu'une tumeurs astrocytaire devenait maligne. Depuis ces dernières années, nous avons vu une évolution, en particulier dans l'arrangement des cellules souche des tumeurs de cerveau. Le fait qu'une cellule souche de tumeur de cerveau qui pourrait être réellement identifiée par l'expression de CD-133, se corrèle avec un effet angiogenique significatif associé à une expression et à la production du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), ouvre la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques. Les premiers résultats passionnants pour cibler VEGF dans le gliome malin vient des études entreprises par Vredenburgh et ses collègues, de l'iniversité Duke. Ils ont étudié l'effet du Bevacizumab-Avastin, un anticorps monoclonal contre VEGF, dans les patients présentant des néoplasmes astrocytaires hautement récidivants. Les résultats préliminaires pour le Bevacizumab en combination avec CPT-11 ont démontré un taux de réponse approximatif de 60%. Ces résultats ont été reproduits dans d'autres hôpitaux. Une des questions les plus difficiles est en ce moment est de connaître le dosage optimal pour le Bevacizumab, ceci concerne le traitement des tumeurs autre que celles de cerveau, celles du poumon notamment.

Medscape : Vous avez présenté une analyse intermédiaire d'un essai de phase 2 évaluant la combinaison des implants Gliadel, BICNU (carmustine) placées dans la cavité chirurgicale après la résection, suivi de radio-chimiothérapie de Temodal concourant suivi de Temodal adjuvant dans les gliomes malins nouvellement diagnostiqués. Pouvez-vous décrire cette étude et ses premiers résultats ?

Dr. La Rocca : Cette analyse intermédiaire d'un essai de phase 2 a été conçue pour analyser la sûreté de ce régime quadruple. Jusqu'ici, les résultats sont intrigants, mais il est important de noter qu'ils sont très préliminaires. Nous avons traité une population patiente semblable, mais non identique, à la population traitée par Stupp et collègues. Nous avons ajouté une quatrième modalité thérapeutique au protocole de Stupp, la chimiothérapie locale avec des gaufrettes de BCNU. Les gaufrettes de BCNU ont montré un avantage modeste comparé aux gaufrettes de placebo dans les patients avec les tumeurs de cerveau nouvellement diagnostiquées recevant la thérapie radiologique. Westphal et ses collègues ont rapporté un temps de survie médian de 13,9 mois avec les implants de BCNU contre 11,6 mois avec les implants chargés en placebo. Nous avons ajouter Gliadel à ce qui est devenu le niveau courant du soin. Dans notre analyse d'intermédiaire, avec seulement un suivi médian de 10,4 mois, la survie médiane était de 18,6 mois pour les 35 patients que nous avons étudiés, et les effets nuisibles étaient conformés à ceux rapportés dans des études précédentes. Ces résultats sont prometteurs, mais une étude randomisée de phase 3 est nécessaire pour valider un avantage réel chez les patients nouvellement diagnostiqués avec le gliome malin chirurgicalement resécable. Notre étude présente le concept de la thérapie multimodale quadruple pour la gestion des tumeurs de cerveau, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie systémique, et la chimiothérapie locale. Nous pourrions alors probablement envisager d'ajouter une cinquième modalité, qui serait probablement un inhibiteur antiangiogénique. Je pense que chacun attend impatiemment les résultats d'une étude de phase 1 du groupe d'UCLA avec Bevacizumab et la radio-chimiothérapie avec Temodal concourant. Finalement, il restent encore beaucoup de questions sans réponse dans le domaine des thérapies multiples.

Medscape : Il y avait un certain nombre d'essais cliniques de phase 1/2 présentées à SNO 2006 qui ont étudié la combinaison de Temodal avec les inhibiteurs de facteur de croissance, Bevacizumab et Imatinib. Est-ce que ceci deviendra le niveau de soin futur pour les patients avec gliome malin nouvelLement diagnostiqué ?

Dr. La Rocca : Je pense que ces agents cités auront un rôle. Le Temodal a une toxicité relativement modeste, mais son efficacité globale devra être confirmée avec le temps. Prados et ses collègues, à l'UCSF, ont présenté leur analyse qui répète les données de Stupp. Le Temodal peut ne pas avoir un grand effet. Je n'essaye pas de mésestimer le rôle du Temodal et de l'impact qu'il a eu dans la gestion des tumeurs de cerveau, mais la question a été présentée aux neuro-oncologistes ici à SNO et beaucoup considèrent qu'il faut entreprendre une étude de phase 3 sans le Temodal. La majorité de l'assistance n'y était pas favorable. Un agent cité que je n'ai beaucoup entendu à SNO, mais je suis curieux, c'est Enzastaurin un inhibiteur oral de la protéine kinase C, qui a été montré avoir une activité antitumorale intéressante. Lamende et ses collègues à l'institut national du Cancer achèvent actuellement une étude de phase 2. Un essai de phase 3 commandé par le fabricant est en cours comparant Enzastaurin à la chimiothérapie de CCNU chez les patients avec le gliome récidivant, et les résultats seront probablement rapportés l'année prochaine. C'est un agent oral qu'il sera intéressant observer.

Medscape : En ce moment, est-il plus important que la recherche sur le glioblastome se concentre sur la gestion thérapeutique locale ou systémique ?

Dr. La Rocca : Je pense que la chose la plus importante en ce moment est d'établir la biologie de ces tumeurs, afin de développer des thérapies ciblées. Je pense que l'implant Gliadel, la gaufrette de BCNU est un produit intéressant parce qu'elle permet de contourner l'obstacle de la barrière hémato-encéphalique, obstacle à la livraison de la thérapie par la voie systémique alors qu'avec la thérapie locale, vous pouvez fournir la thérapie juste après la chirurgie quand vous avez la tumeur réduite au minimum. Je voudrais voir la gaufrette Gliadel de BCNU utilisée comme plateforme avec d'autres agents en alternance, je voudrais aussi qu'on explore la possibilité d'augmenter la dose de BCNU dans les gaufrettes. Il y a eu un essai de phase 1 par Olivi et ses collègues l^'université d'Emory qui a étudié l'augmentation de la dose de BCNU dans les gaufrettes. On pouvait sans risque augmenter la dose à une concentration supérieure de 20% de BCNU (en poids du BCNU) dans les 200 gaufrettes de magnésium sans toxicité systémique significative. Je pense qu'il serait intéressant de continuer de regarder cette approche.

Medscape : Quel est le niveau de soin courant pour Glioblastome récurrent ?

Dr. La Rocca : Le niveau du soin courant est résection chirurgicale, si elle est possible, avec le placement possible d'implant gliadel de BCNU, suivi d'une certaine forme de thérapie systémique, l'idéal serait dans un essai clinique. Si possible, le tissu tumoral devrait toujours être rassemblé pour des corrélations moléculaires et biologiques possibles. Si la résection n'est pas possible, je préconise que tous les patients soient placés sur un essai clinique. Je suis étonné qu'avec les données que nous avons de CPT-11/Bevacizumab-Avastin (maintenant confirmées dans 2 autres hopitaux en dehors du Duke) on ne mette pas les patients avec glioblastome récidivant avec glioblastome sur ce régime en dehors d'une épreuve clinique, à condition que l'assurance du patient soit disposée à couvrir le financement de Bevacizumab-Avastin.

Medscape : Quelles nouvelles données passionnantes ont émergé de la recherche preclinique ?

Dr. La Rocca : À mon avis, la recherche de cellules souches de tumeur de cerveau est très passionnante. Nous essayons de découvrir si elles existent vraiment, ce qu'elles sont, et quelles sont leurs implications pour l'évolution de ces tumeurs. L'autre chose que nous devons comprendre est la biologie de la cellule souche « vierge » de tumeur de cerveau qui n'a pas été exposée à la thérapie et sa biologie après rayonnement et/ou chimiothérapie. La question est de savoir s'il y a des mutations génétiques qui définissent finalement le comportement clinique des tumeurs de cerveau ?

Medscape : Il y a eu une corrélation identifiée entre un certain nombre de changements moléculaires et de réponse clinique à la thérapie. En particulier, Hegi et collègues ont démontré que les patients présentant la méthylation du promoteur de MGMT répondent aux agents alkylants et ceci correspond à une amélioration de la survie globale (21,7 mois avec Temodal et radiothérapie concourante contre 15,3 mois pour la seule radiothérapie. Y aura-t-il des analyses disponibles pour les cliniciens afin d'évaluer quels patients pourraient être des répondeurs potentiels ?

Dr. La Rocca : Oui, ces voies sont très intéressantes, mais je suis préoccupé par l'hétérogénéité des tumeurs. La corrélation de la méthylation avec la réponse aux alkylants nous permet de savoir que sur cette base, le patient répondra à un agent donné. Il faut savoir que ces tumeurs sont très hétérogènes, vous devez aussi exécuter l'analyse moléculaire en temps réel. Une des choses qui se produit fréquemment, par exemple, avec le cancer de poumon c'est qu'un échantillon de tumeur est pris et analysé 3 ans avant que le patient ne reçoive le médicament ciblé. Ensuite, le patient a une seconde résection, la radiothérapie, la chimiothérapie, qui signifie que nous ne savons pas vraiment en temps réel ce qui se passe au niveau moléculaire. Nous aurons besoin d'une thérapie multi-cibles pour contrôler de façon optimale les tumeurs de cerveau hautement malignes. Je pense que plusieurs des chercheurs à SNO ont convenablement noté que nous allons désormais obtenir le profil moléculaire de la tumeur au lit du malade, pour chaque patient à l'heure de son diagnostic, et que nous pourrons donner au patient différentes thérapies ciblées correspondant à ce profil. C'est également le cas du Sida avec HIV. HIV ne peut pas être commandé avec un seul médicament, le virus doit être visé a des niveaux multiples simultanément. Par conséquent, le Sida avec HIV a complètement changé pour devenir, d'une maladie dévastatrice qui tuait un patient en 2 ans, une maladie presque chronique. Un de nos buts comme neuro-oncologistes, c'est de transformer de la même façon les tumeurs de cerveau en maladie chronique. Les analyses moléculaires sont actuellement très chères. Je pense qu'avec le temps, les coûts chuteront, que vous pourrez envoyer un spécimen réséqué de tumeur à un laboratoire éloigné, dans une sorte de kit, et qu'une analyse de profil pourra être obtenue en 15 jours. Ensuite, vous choisirez, par exemple entre 6 ou 8 différentes thérapies ciblées disponibles.

Medscape : Quand pensez-vous que cela sera possible ?

Dr. La Rocca : Si l'argent n'est pas limité, je dirais 5 ans. En réalité, cela peut prendre 10-20 ans.

Medscape : Y a-t-il toute autre chose que vous voudriez s'ajouter ?

Dr. La Rocca : Je pense que nous sommes au seuil de faire des avancées significatives dans la connaissance biologique des gliomes malins, et les perspectives peuvent être applicables à d'autres types de tumeur. Je suis très heureux que le projet de génome inclue le glioblastome en tant qu'une des 3 premières malignités pour la phase pilote « de l'atlas de génome du Cancer. » Je crois que nous allons avoir des recherche plus focalisées, non seulement par des chercheurs universitaires mais également par l'industrie pharmaceutique, surtout sur les médicaments d'antiangiogenèse, dont beaucoup dont déjà oralement administrés.