GFME actualité 714
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Amélioration de la survie des patients avec glioblastome traités avec un vaccin dendritique DC et un agoniste adjuvant TLR-3, le Resiquimod, en essai clinique de phase II
Actualité 714 du 6 mai 2020
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Source : fondation américaine Musella
Auteurs : Bourse de recherche clinique Rosenblum-Mahaley
Joseph Paul Antonios, MD (New Haven, CT), Richard Everson; Aaron Mochizuk, Sara Khattab; Prashant Romiyo,
Matthew Sun; Diana Moughon, William Yong, Anthony Wang,Timothy Cloughesy, Robert Prins, Linda Liau
Nous et d'autres avons documenté des réponses immunitaires après la vaccination par cellules dendritiques (DC) comme traitement immunothérapeutique pour ces patients. Dans cet essai clinique de phase II, nous avons randomisé des patients atteints de gliome malin de grade IIIet IV pour recevoir une vaccination par cellules dendritiques DC pulsée par lysat tumoral autologue avec et sans agonistes adjuvants des récepteurs de type péage (TLR). Les TLR sont présents sur les cellules dendritiques et servent à moduler les réponses immunitaires.
Méthodes :
23 patients atteints de gliome de grade III ou IV ont été traités par trois injections intradermiques de cellules dendritiques DC pulsée par lysat de tumeur autologue aux jours 0, 14 et 28 suivie d'un placebo adjuvant, l'agoniste TLR-7 (Resiquimod), ou agoniste TLR-3 (Poly ICLC). La cytométrie de masse (CyTOF) a été utilisée pour analyser les populations de cellules immunitaires des patients périphériques et les cellules mononucléaires sanguines (PBMC) avant et après le traitement.
Résultats:
Les patients vaccinés DC qui ont reçu un traitement adjuvant de Poly ICLC ont eu une survie médiane significativement améliorée de 54 mois sur les groupes placebo (11 mois) et adjuvant Resiquimod (17 mois). L'analyse séquentielle de l'ARNc a démontré une activation accrue des cellules immunitaires et l'expression de gènes pro-inflammatoires, ainsi que de myéloïdes périphériques en expansion de la population cellulaire associée à une survie accrue.
Conclusion :
Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que le traitement adjuvant Poly ICLC améliore les résultats avec le
traitement par vaccin dendritique DC pulsé au lysat via la modulation des voies pro-inflammatoires.
Mots clés,
Poly-ICLC,
TLR, Resiquimod, glioblastome
Vocabulaire
Poly-ICLC
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Le traitement à long terme des gliomes malins avec l'acide polyinosinic-polycytidylic stabilisé avec le polylysine et la carboxyméthylcellulose (POLY ICLC) en intramusculaire administré a : une étude préliminaire ouverte.
Auteurs : Salazar AM, Prélèvement HB, Ondra S, Kende M, Scherokman B, D Brun, Mena H, Martin N, Schwab K, Donovan D, Dougherty D, Pulliam M, Ippolito M, Tombes M, H Brun, Ommaya A. Université des sciences de santé, Washington, zone de Colombie, Etats-Unis.
L'acide Polyinosinic polycytidylic stabilisé avec le polylysine et le carboxyméthyl, poly-ICLC, (10-50 mg/kg, inoculé en intramusculaire en 1 à 3 injections hebdomadaire a été expérimenté sur 56 mois avec 38 patients avec des gliomes malins. Il y a eu une toxicité minimale. 20 des 30 patients (66%) ayant reçu au moins 2 injections hebdomadaires ont montré une régression ou une stabilisation de leur tumeur basée sur l'image IRM contrastée avec gadolinium. La moyenne de régression a été de 65%. La survie médiane est de 19 mois pour des patients avec glioblastomes qui reçoivent au moins 2 traitements hebdomadaires. La survie prolongée, de qualité avec la stabilisation de la tumeur ou la régression confirmée chez la plupart des patients avec des glioblastomes suggère que les études cliniques qui commencent sont justifiées.
Cellules dendritiques CD
Les cellules dendritiques (CD) sont au carrefour de l’immunité innée/adaptative. Les CD sont des leucocytes rares (moins de 1 % des leucocytes circulants) dont la fonction première est d’assurer la présentation d’antigènes aux lymphocytes T au titre de déclencheurs de la réponse adaptative. Il existe diverses sous-populations de CD chez l’être humain caractérisées par des fonctions distinctes. Ainsi distingue-t-on schématiquement deux grands types de CD : les plasmacytoïdes (CDP) et les myéloïdes (CDM). Les CDP circulent en périphérie sous forme d’un contingent cellulaire défini, entre autres, par l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II. Ce contingent cellulaire est spécialisé dans la sécrétion rapide d’interférons (IFN) de type I (notamment les espèces α) après stimulation des récepteurs de type Toll-like (TLR) 7 et 9 par un virus. Les CDM circulantes représentent un contingent qui, contrairement aux CDP, déploie un éventail bien plus large de PRR, récepteurs pathogènes, pour alerter l’hôte de la présence d’agents pathogènes
TLR
Les récepteurs de type Toll, TLR appartiennent à la famille des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires. Les récepteurs de type Toll (TLR) jouent un rôle crucial dans le système immunitaire inné en reconnaissant les motifs moléculaires associés aux agents pathogènes dérivés de divers microbes. Les TLR signalent par le recrutement de molécules adaptatrices spécifiques, conduisant à l'activation des facteurs de transcription NF-κB et IRF, qui dictent l'issue des réponses immunitaires innées. Ces motifs moléculaires associés aux pathogènes sont d’origines très diverses, bactérie, virus, parasite et de natures variées, protéine, ose ou acide nucléique.
Le resiquimod, R848 est un médicament qui agit comme modificateur de la réponse immunitaire et possède une activité antivirale, antitumorale. Il est utilisé comme gel topique dans le traitement des lésions cutanées telles que celles causées par le virus de l'herpès simplex.