La simvastatine augmente la mort cellulaire induite par le témozolomide en ciblant la fusion des autophagosomes et des lysosomes

Actualité 698 du25 septermbre 2019

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Article original

FEBS J. 2019 23 sept. Doi: 10.1111 / febs.15069.

Auteurs : Shojaei S 1, 2, 3 , Koleini N 4, 5 , Samiei E 2, 3 , Aghaei M 1, 6 , Cole LK 7 , Alizadeh J 1 , Islam MI 8 , Vosoughi AR 1 , Albokashy M 1 , Butterfield Y 9, 10 , Marzban H 1 , Xu F 7 , Thliveris J 1 , Kardami E 1, 4 , Hatch GM 7, Eftekharpour E 8 , Akbri M2 , 3 , Hombach-Klonisch S 1 , Klonisch T 1, 11 , Ghavami S 1, 12, 13, 11 . 1 Département d'anatomie humaine et de sciences cellulaires, Collège de médecine Max Rady, Faculté des sciences de la santé de Rady, Université du Manitoba. 2 Laboratoire d'innovation en microtechnique (LiME), Département de génie mécanique, Université de Victoria, 3800, chemin Finnerty, Victoria (Colombie-Britannique), Canada, V8P 2C5. 3 Centre de recherche biomédicale, Université de Victoria, Centre de recherche sur les matériaux avancés et les technologies associées (CAMTEC), Université de Victoria, Victoria, Canada. 4 Institut des sciences cardiovasculaires, Centre de recherche Albrechtsen de l'Hôpital Saint-Boniface, Winnipeg, Canada. 5 Département de physiologie et de physiopathologie, Collège de médecine Max Rady, Faculté des sciences de la santé de Rady, Université du Manitoba, Winnipeg, Canada. 6 Département de biochimie clinique, École de pharmacie et de sciences pharmaceutiques, Université des sciences médicales d'Ispahan, Isfahan, Iran. 7 Département de pharmacologie et de thérapeutique, Collège de médecine Max Rady, Faculté des sciences de la santé de Rady, Université du Manitoba. 8 Programme de médecine régénérative, Centre de recherche sur la moelle épinière, Département de physiologie et physiopathologie, Université du Manitoba, innipeg, MB, Canada. 9 Centre des sciences du génome, BC Cancer, Vancouver, BC, Canada. 10 Patient Advocate et Comité de recherche, Fondation des tumeurs cérébrales du Canada. 11 Institut de recherche en oncologie et en hématologie, CancerCare Manitoba, Université du Manitoba, Winnipeg, Canada. 12 Biology of Breathing, Institut de recherche du Manitoba pour les enfants, Institut de recherche Max Rady, Faculté des sciences de la santé de Rady, Winnipeg, Canada. 13 Centre de recherche sur les politiques de santé, Institut de la santé, Université des sciences médicales de Shiraz, Shiraz, Iran

Résumé :

Le témozolomide (TMZ) est un agent de chimiothérapie utilisé pour traiter l'astrocytome de grade IV, également appelé glioblastome.(GBM). Le traitement par TMZ provoque des lésions de l'ADN qui entraînent l'apoptose des cellules tumorales et augmentent le taux de survie des patients atteints de glioblastome GBM.Cependant, la chimiorésistance résultant de l'autophagie induite par le temozolomide TMZ réduit considérablement ces effets anticancéreux au fil du temps. Les statines sont des inhibiteurs compétitifs de la HMG-CoA réductase (HMGCR), l'enzyme limitant la vitesse de la cascade de mévalonate (MEV). Les statines sont mieux connues pour leur effet de diminution du cholestérol (CH). La consommation à long terme de statines, avant et parallèlement à d’autres approches thérapeutiques du cancer, aurait augmenté le taux de survie des patients atteints de diverses formes de cancer. Dans la présente étude, nous avons étudié la potentialisation de l'apoptose induite par TMZ par la simvastatine (Simva) dans des lignées cellulaires de GBM humaines et des cellules GBM de patients, en utilisant des monocouches de cellules et des systèmes de culture cellulaire tridimensionnels (3D). L'incubation de cellules avec une combinaison de Simva et de TMZ a entraîné une augmentation significative du nombre de cellules apoptotiques par rapport aux cellules traitées avec TMZ seul. L'incubation de cellules avec des intermédiaires en cascade de CH ou de MEV n'a pas permis de compenser la diminution de la viabilité cellulaire induite par le traitement combiné de Simva et de TMZ. Le traitement par Simva a inhibé le flux d'autophagie induit par TMZ en bloquant la formation d'autophago-lysosome. Nos résultats suggèrent que Simva sensibilise les cellules de glioblastome GBM à la mort cellulaire induite par le temozolomide TMZ d'une manière indépendante de la cascade du MEV et identifie l'inhibition de la fusion autophagosome-lysosome comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le traitement du glioblastome. 

Mots clés : Glioblastome ; fusion autophagosome-lysosome ; la bafilomycine A1 ; cholestérol, lysosome ; effet pléotropique ; prénylation ; statines

Vocabulaire :

Statines

Les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) forment une classe d'hypolipémiants, utilisés comme médicaments pour abaisser le taux de cholestérol ou cholestérolémie, notamment chez les malades avec un problème cardiovasculaire à cause de leur hypercholestérolémie. Consommées par 220 millions de patients à travers le monde, les statines sont parmi les médicaments les plus vendus au monde. Leur efficacité et leur innocuité font l'objet de controverses. L’hypercholestérolémie n’est qu’un indicateur, un facteur de risque cardio-vasculaire parmi d’autres, rappelle le Pr Fabrice Bonnet, chef du service de médecine interne du CHU de Bordeaux. L’objectif à viser est de réduire ce risque globalement pour chaque patient et le cholestérol vient loin derrière le tabac, par exemple.». Les statines, qui réduisent le taux de cholestérol, ne sont finalement qu’un des outils possibles dans la gestion du risque, pour certains patients.

Autophagie

L’autophagie, du grec aυτο, soi-même et manger), autolyse ou autophagocytose, désigne une dégradation d'une partie du cytoplasme de la cellule par ses propres lysosomes. L'histolyse du grec tissu est le même processus, mais intervenant lors d'une métamorphose, il est utile à l'organisme, par exemple, les amphibiens. L'histolyse est également présente au cours du développement embryonnaire ou en fin de lactation. Le terme d'autophagie regroupe plusieurs voies de dégradation lysosomale des constituants cellulaires, essentielles à l’homéostasie cellulaire. Il existe trois types différents d’autophagies dont la microautophagie, l’autophagie réalisée par des protéines chaperonnes, et la macroautophagie, la forme principale. La macroautophagie, appelée couramment autophagie, est un mécanisme permettant à la cellule de digérer une partie de son contenu, que ce soit du cytoplasme, des protéines ou des organites cellulaires. C’est la seule voie qui puisse dégrader massivement des macromolécules et des organites, c’est une voie de dégradation alternative à celle du protéasome.

Lyposome

Un liposome est une vésicule artificielle formée par des bicouches lipidiques concentriques, emprisonnant entre elles des compartiments aqueux. On en obtient à partir d'une grande variété de lipides amphiphiles, dont les plus couramment utilisés sont les phospholipides. Lorsque de tels composés sont mis en présence d'un excès de solution aqueuse, ils s'organisent de manière à minimiser les interactions entre leurs chaînes hydrocarbonées et l'eau. La formation de ces vésicules a initialement été mise en évidence par Alec Bangham en 1965. Les liposomes sont des structures de taille nanométrique qui sont principalement utilisés dans la thérapie des cancers. Le premier liposome commercialisé est le Doxil. Depuis une dizaine de liposomes ont atteint le marché de la santé. Des « nanoliposomes » sont produits par les nanotechnologies, visant notamment le marché des produits alimentaires.

Pubmed : 31545550