Actualité 697 du18 septermbre 2019

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Article original

Oncol Rep. 2019 août 5. doi: 10.3892 / or.2019.7263.

Auteurs : Shen L 1 , Li H 2 , Bin S 2 , Li P 2 , Chen J 2 , Gu H 2 , Yuan W 2 . 1 Hôpital d'amitié de Beijing, Université médicale de la capitale, Beijing 100050, République populaire de Chine. 2 Laboratoire clé de médecine de laboratoire, ministère de l'Éducation, Zhejiang Laboratoire clé de génétique médicale, École de médecine de laboratoire et des sciences de la vie, Université de médecine de Wenzhou, Wenzhou, Zhejiang 325035, République populaire de Chine.

Résumé :

Sans traitement efficace, le glioblastome est l’un des cancers les plus meurtriers au monde. Le but de la présente étude était de déterminer l'efficacité de l'immunothérapie combinatoire dans le traitement du glioblastome malin in vitro. L'efficacité thérapeutique du récepteur de l'antigène chimérique (CAR) -TAR2 de récepteurs de facteur de croissance épidermique anti-humain de troisième génération (HER2) seules et en association avec le blocage de PD1 a été étudiée pour le traitement du glioblastome malin cellules in vitro. Les cellules T anti-HER2 CAR-T ont été préparées par transduction de cellules T humaines primaires activées avec des lentivirus exprimant l'anti-HER2 CAR de troisième génération. Le rapport de cellules positives en CAR a été détecté par cytométrie en flux. Le niveau d'expression de CAR a été détecté par analyse Western Blot. La liaison des cellules anti-HER2 CAR-T au glioblastome HER2 + U251 les cellules ont été examinées au microscope à fluorescence. La sécrétion de cytokines des cellules CAR-T induites par les cellules cibles a été analysée par ELISA. La cytotoxicité des cellules anti-HER2 CAR-T seules ou en combinaison avec un anticorps anti-mort programmé-1 (PD1) dirigé contre les cellules HER2 + / PDL1 + U251 a été examinée à l'aide d'un test LDH. Le rapport de cellules CAR positif et le niveau d'expression de CAR dans les cellules CAR-T préparées étaient suffisamment élevés. Les cellules anti-HER2 CAR-T pourraient se lier spécifiquement aux cellules U251. La sécrétion de cellules CAR-T par l'IL-2 et l'IFN-γ a augmenté après la co-culture avec des cellules U251 et s'est encore accrue en présence d'anticorps anti-PD1. Les cellules anti-HER2 CAR-T présentaient une cytotoxicité puissante contre les cellules U251. De plus, la présence d'anticorps anti-PD1 améliorait encore l'efficacité des cellules CAR anti-HER2 CAR-T contre les cellules U251. Les présents résultats indiquent que le blocage de l’immuno-suppression de PD1 peut augmenter l’activation des cellules CAR-T après leur activation par un antigène de ciblage. Les cellules anti-HER2 CAR-T de troisième génération ainsi que le blocage de PD1 ont un grand potentiel thérapeutique pour la lutte contre les cancers.glioblastome 

Mots clés : Cycle cellulaire ; Glioblastome ; Hypothermie ; Migration ; Prolifération

Vocabulaire :

Blocage de PD1

Les nouveaux vaccins en test sur les glioblastomes, la cible prometteuse PD1/PD-L1
Aujourd’hui, après l’échec des vaccins dendritiques et peptidiques totalement inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir. Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigène 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab (Yervoy-MDX010-20)
Ipilimumab est un inhibiteur de CTLA-4, qui conduit à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Son mécanisme d’action est indirect, en activant la réponse immunitaire via les lymphocytes T.

HER2

Herceptin et Lapatinib
Lapatinib est un médicament oral, un anti EGFR Tk qui inhibe la tyrosine kinase induite par la stimulation des EGFR. La cascade enzymatique est activée par la stimulation des récepteurs membranaires, HER 1, 2, 3, ou 4. Lapatinib vise HER2 ou ErbB2, Erlotinib ou Gefitinib visait HER1 ou ErbB1. Les cancers qui répondent bien à ces anti EGFR Tk oraux sont ceux qui ont des mutations dans leurs EGFR membranaires. Herceptin-Trastuzumab est un anticorps monoclonal anti EGFR ou anti HER 2 ou anti ErbB2 qui bloque la capacité de ces récepteurs à être stimulés par EGF. Une phase II d'essai clinique sur le cancer du sein a examiné le lapatinib en tant que thérapie principale pour des tumeurs qui surexpriment ErbB2. Cette thérapie fait suite à Herceptin, un anticorps monoclonal (trastuzumab), qui a aussi la même cible ErbB2 mais un mode d'action différent. Un autre essai a été fait en combinant Lapatinib et Herceptin. Des biomarqueurs identifiés dans les tisus et le sérum peuvent aider à prédire une réponse du médicament. Chez les patients surexprimant ErbB2, le taux de réponse a varié de 4,3% à 7,7%, la maladie stabilisée sur 3 mois de 8,6% à 14,1%. Chez les patients ne surexprimant pas ErbB2, il n'y avait pas de répondeurs, simplement une maladie stable à 3 mois de 2,2%.
Lapatinib a obtenu le statut de médicament orphelin pour un examen rapide. Herceptin, c'est une piqüre sous-cutanée, dans la cuisse, toutes les 3 semaines fréquente dans les cancers du sein HER2 +

Pubmed : 31524276