Des nano-immunoconjugués perméables à la barrière hémato-encéphalique induisent des réponses immunitaires locales pour le traitement du gliome.

Actualité 695 du 30 août 2019

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Article original

Nat Commun. 28 août 2019

Auteurs : Galstyan A 1 , Markman JL 1 , Shatalova ES 1 , Chiechi A 1 , Korman AJ 2 , Patil R 1 , Klymyshyn D 1 , Tourtellotte WG 3, 4, 5 , Israël LL 1 , Braubach O 1 , Ljubimov VA 1 , Mashouf LA 6 , Ramesh A 7 , Grodzinski ZB 1 , Penichet ML 8, 9, 10, 11,12, 13 , Black KL 1 , Holler E 1, 14 , Sun T 1 , Ding H 1 , Ljubimov AV 4 , Ljubimova JY 15, 16 1-Centre de recherche en nanomédecine, département de neurochirurgie, Centre médical Cedars-Sinai, 8700 Beverly Blvd, AHSP, Los Angeles, CA, 90048, États-Unis. 2 Bristol-Myers Squibb, 700 Bay Road, Redwood City, Californie, 94063, États-Unis. 3 Département de pathologie et de médecine de laboratoire, Centre médical Cedars-Sinai, 8700 Beverly Blvd., ST 8719, West Hollywood, Californie, 90048, États-Unis. 4 Département des sciences biomédicales, Institut de médecine régénératrice du Conseil des gouverneurs, Centre médical Cedars-Sinai, 8700 Beverly Blvd, AHSP, Los Angeles, Californie, 90048, États-Unis. 5 Centre complet de cancérologie Samuel Oschin, Centre médical Cedars-Sinai, 8700 Beverly Blvd, Los Angeles, Californie, 90048, États-Unis. 6 École de médecine de Harvard, 25 Shattuck Street, Boston, MA, 02115, États-Unis. 7 Université de Californie à Los Angeles (UCLA), 621 Charles E Young Dr S, Los Angeles, CA, 90095, États-Unis. 8 Division d'oncologie chirurgicale, Département de chirurgie, École de médecine David Geffen de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA), 10833 Le Conte Ave, Los Angeles, Californie, 90095, États-Unis. 9 Département de microbiologie, immunologie et génétique moléculaire, École de médecine David Geffen de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA), Los Angeles, Californie, États-Unis. 10-Jonsson Comprehensive Cancer Center, Université de Californie à Los Angeles (UCLA), 10833 Le Conte Ave, Los Angeles, Californie, 90095, États-Unis. 11 Institut de biologie moléculaire, Université de Californie à Los Angeles (UCLA), 611 Charles E. Young Dr E, Los Angeles, CA, 90095, USA. 12 Institut du sida, Université de Californie à Los Angeles (UCLA), 10940 Wilshire Blvd Suite 960, Los Angeles, Californie, 90024, États-Unis. 13 California NanoSystems Institute, Université de Californie à Los Angeles (UCLA), 570 Westwood Plaza Building 114, Los Angeles, Californie, 90095, États-Unis. 14 Institut de biophysique et de physique biochimique, Université de Regensburg, Regensburg, D-93040, Allemagne. 15 Centre de recherche en nanomédecine, département de neurochirurgie, Centre médical Cedars-Sinai, 8700 Beverly Blvd, AHSP, Los Angeles, CA, 90048, États-Unis. Ljubimovaj@cshs.org. 16 Centre complet de cancérologie Samuel Oschin, Centre médical Cedars-Sinai, 8700 Beverly Blvd, Los Angeles, Californie, 90048, États-Unis. Ljubimovaj@cshs.org

Résumé
Le traitement du gliome cérébral avec des anticorps inhibiteurs de point de contrôle de l’antigène 4 (a-CTLA-4) associé aux lymphocytes T cytotoxiques et de la mort cellulaire programmée-1 (a-PD-1) échouait largement en raison de leur incapacité à traverser la barrière hémato-encéphalique ( BBB). Nous décrivons ici des immunoconjugués nanométriques (NIC) ciblés sur un échafaudage de biopolymère naturel, poly (acide β-L-malique), avec un a-CTLA-4 ou un-PD-1 lié de manière covalente pour une administration systémique à travers le BBB et l'activation de l'anti-cerveau local. réponse immunitaire tumorale. Le Traitement par NIC de souris porteuses de glioblastome GL261 intracrânien (GBM) entraîne une augmentation des cellules T CD8 +, des cellules NK et des macrophages avec une diminution des cellules T régulatrices (Treg) dans la région des tumeurs cérébrales. La survie des souris porteuses de GBM traitées avec une combinaison de NIC est significativement plus longue par rapport aux animaux traités avec des NIC portant un inhibiteur de point de contrôle unique ou des a-CTLA-4 et a-PD-1 libres. Notre étude démontre la délivrance trans-BBB d'inhibiteurs de points de contrôle conjugués à un polymère ciblant une tumeur comme traitement efficace contre la GBM via l'activation de la réponse immunitaire à la fois de la tumeur cérébrale systémique et locale privilégiée.

Mots clés : immunoconjugués nanométriques, inhibiteurs du point de contrôle immunitaire NIC, barrière sang-cerveau aussi appelée barrière hémato-encéphalique ou BBB. anti CTLA-4, anti PD1.

Vocabulaire :
La barrière hématocencéphalique
La barrière hémato-encéphalique constitue un défi pour le traitement du glioblastome et était censée empêcher les cellules immunitaires dans le sang d'atteindre le cerveau. Cependant, des recherches chez MD Anderson et ailleurs ont montré que de telles cellules immunitaires atteignent effectivement les tumeurs cérébrales, ce qui rend l’immunothérapie envisageable.

PD1, le check point principal du lymphocyte
L'immunothérapie avec des anti-PD1 comme le Pembrolizumab ne donne que peu de résultats car il n'y a pas de lymphocytes naturellement dans le cerveau et ces médicaments ne passent pas facilement la BBB.

Les cellules Naturel Killer NK
Les cellules NK allogènes du sang de cordon ombilical constituent une option d'immunothérapie intéressante pour plusieurs raisons. Premièrement, les cellules NK, contrairement aux cellules T, ne nécessitent pas d'antigène spécifique pour être activées. Deuxièmement, les cellules NK allogéniques peuvent produire un effet greffon contre tumeur sans provoquer de maladie du greffon contre l'hôte. De plus, les cellules NK du sang de cordon peuvent être stockées en tant que traitement standard et leur innocuité a été démontrée dans des essais cliniques sur des patients atteints de myélome, de lymphome et de leucémie.
Avant de pouvoir concevoir un essai clinique de cellules NK dérivées du sang de cordon chez des patients atteints de glioblastome, ils devaient savoir si les cellules NK de patients atteints de glioblastome avaient été victimes de la traite des tumeurs. 

Pubmed : 31462642